Nazwa produktu leczniczego: Vesanoid

Skład: Tretinoinum
Postać farmaceutyczna: kapsułki miękkie
Dawka: 10 mg
Wielkość opakowania: 100 kaps.
Podmiot odpowiedzialny: Roche Polska Sp. z o.o.
Wytwórca: Roche Polska Sp. z o.o.
Kraj wytwórcy (kod kraju): PL



Działanie
Lek cytostatyczny z grupy retynoidów, naturalny metabolit retinolu. W badaniach in vitro wykazano, że tretynoina indukuje różnicowanie i hamuje proliferację komórek w transformowanych liniach komórkowych układu krwiotwórczego, w tym również w liniach komórkowych ludzkiej białaczki szpikowej. Połączenie leczenia tretynoiną z chemioterapią wydłuża czas przeżycia i zmniejsza ryzyko nawrotu w porównaniu z samą chemioterapią. Mechanizm działania w ostrej białaczce promielocytowej nie jest znany, ale może wynikać z modyfikacji wiązania tretynoiny z jądrowym receptorem kwasu retinowego (RAR), jako że receptor RAR alfa ulega modyfikacji pod wpływem fuzji z białkiem o nazwie PML. Tretynoina jest endogennym metabolitem witaminy A, który w normalnych warunkach występuje w osoczu. Po podaniu doustnym tretynoina wchłania się w przewodzie pokarmowym, a maksymalne stężenia w osoczu występują po 3 h. Stężenia leku w osoczu charakteryzuje duża zmienność międzyosobnicza i wewnątrzosobnicza. Tretynoina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Średni T0,5 fazy eliminacji wynosi 0,7 h. Stężenia w osoczu wracają do poziomu endogennego po 7-12 h po podaniu pojedynczej dawki 40 mg. Po podaniu doustnym w 60% lek wydalany jest z moczem, w ok. 30% z kałem. Metabolity wykrywane w moczu powstały w wyniku reakcji utleniania i sprzęgania z kwasem glukuronowym.

Wskazania
Indukcja remisji w przebiegu ostrej białaczki promielocytowej (APL; AML-M3 wg klasyfikacji FAB): u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni; u pacjentów, u których wystąpił nawrót po zastosowaniu standardowej chemioterapii (antracyklina i arabinozyd cytozyny lub równoważne schematy leczenia); u pacjentów opornych na chemioterapię.

Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na tretynoinę, retynoidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża i okres karmienia piersią. Jednoczesne stosowanie tetracyklin. Jednoczesne stosowanie witaminy A. Nadwrażliwość na soję lub orzeszki ziemne.

Środki ostrożności
Lek należy stosować wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych lub onkologicznych. W trakcie leczenia tretynoiną istnieje bardzo duże ryzyko wystąpienia hiperleukocytozy (w 75% przypadków), czasami związanej z zespołem kwasu retinowego. Zespół kwasu retinowego opisywany był u wielu pacjentów z ostrą białaczką promielocytową leczonych tretynoiną (do 25%). Częstość występowania zespołu kwasu retinowego zmniejsza się, jeżeli do schematu leczenia tretynoiną zostanie dołączana pełna dawka chemioterapii w zależności od liczby krwinek białych. W przypadku wystąpienia objawów zespołu kwasu retinowego należy niezwłocznie zastosować leczenie deksametazonem (10 mg co 12 h maksymalnie przez 3 dni lub do ustąpienia objawów). W przypadku zespołu kwasu retinowego o umiarkowanym lub znacznym nasileniu należy rozważyć okresowe odstawienie leku. W przypadku wystąpienia objawów idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego należy zastosować odpowiednie leczenie, w przypadku braku odpowiedzi należy rozważyć okresowe odstawienie leku. W przypadku zespołu Sweeta lub ostrego neutrofilowego zapalenia skóry z gorączką odnotowano zdecydowaną poprawę po leczeniu kortykosteroidami. W pierwszym miesiącu leczenia istnieje ryzyko zakrzepów (zarówno żylnych jak i tętniczych) - należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwfibrynolitycznych (np. kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy, aprotynina). Preparaty antykoncepcyjne zawierające progesteron w bardzo małych dawkach ("minipigułki") są nieodpowiednią metodą zapobiegania ciąży podczas leczenia tretynoiną. Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci są ograniczone. Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek - zaleca się zmniejszenie dawki. Preparat zawiera sorbitol - nie należy go stosować u pacjentów z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją fruktozy.

Ciąża i laktacja
Przeciwwskazane jest stosowanie preparatu w okresie ciąży, u kobiet mogących zajść w ciążę podczas leczenia lub w ciągu 1 miesiąca od jego zakończenia. Wyjątkiem jest sytuacja, kiedy z powodu nasilenia choroby i konieczności pilnego leczenia, korzyści z leczenia tretynoiną przewyższają ryzyko wystąpienia wad rozwojowych u płodu. W przypadku narażenia na tretynoinę w okresie płodowym ryzyko urodzenia dziecka z wadami rozwojowymi jest bardzo duże, niezależnie od zastosowanej dawki lub czasu trwania leczenia. U kobiet w wieku rozrodczym można rozpocząć leczenie tretynoiną tylko wtedy, gdy pacjentka będzie stosować skuteczne metody antykoncepcji w sposób nieprzerwany w ciągu całego leczenia i 1 miesiąc po jego zakończeniu, testy ciążowe muszą być wykonywane w odstępach comiesięcznych. W przypadku rozpoczęcia leczenia tretynoiną należy przerwać karmienie piersią.

Działania niepożądane
U wielu pacjentów (do 25%) chorych na ostrą białaczkę promielocytową leczonych preparatem opisywany był zespół kwasu retinowego charakteryzujący się następującymi objawami: gorączka, duszność, ostra niewydolność oddechowa, nacieki w płucach, wysięki w jamie opłucnej i osierdzia, niedociśnienie, obrzęk, zwiększenie masy ciała, niewydolność wątroby, nerek, niewydolność wielonarządowa; zespół kwasu retinowego często wiąże się z hiperleukocytozą i może prowadzić do zgonu. Bardzo często: zmniejszenie łaknienia, stan splątania, lęk, depresja, bezsenność, ból głowy, zwiększone ciśnienie śródczaszkowe, łagodne nadciśnienie śródczaszkowe, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia widzenia, zaburzenia spojówki, osłabienie słuchu, zaburzenia rytmu serca, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy, niewydolność oddechowa, suchość błony śluzowej nosa, astma, suchość w ustach, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, zaparcie, zapalenie trzustki, zapalenie czerwieni wargowej, rumień wysypka, świąd, łysienie, nadmierna potliwość, ból kości, ból w klatce piersiowej, dreszcze, złe samopoczucie, zwiększenie stężenie trójglicerydów we krwi, zwiększenie stężenie kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz. Częstość nieznana: martwicze zapalenie powięzi, trombocytemia, bazofilia, hiperkalcemia, incydent naczyniowo-mózgowy, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica, zapalenie naczyń, rumień guzowaty, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką, zapalenie mięśni, zawał nerki, owrzodzenie narządów płciowych, zwiększenie stężenia histaminy we krwi. Lek ma działanie teratogenne. Istnieją doniesienia dotyczące zwiększonej toksyczności u dzieci leczonych tretynoiną, zwłaszcza w postaci rzekomego guza mózgu.

Interakcje
Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie tetracyklin, ponieważ tetracykliny podobnie jak tretynoina mogą powodować zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego. Nie wolno stosować leku w połączeniu z witaminą A. Lek jest metabolizowany przez układ cytochromu P450, dlatego istnieje ryzyko, że leki pobudzające lub hamujące ten układ enzymatyczny zmienią parametry farmakokinetyczne tretynoiny. Leki pobudzające układ cytochromu P450: ryfampicyna, glikokortykoidy, fenobarbital, pentobarbital; hamujące cytochrom P450: ketokonazol, cymetydyna, erytromycyna, werapamil, diltiazem, cyklosporyna - brak danych świadczących o wpływie na skuteczność leczenia tretynoiną przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tretynoiny i leków przeciwfibrynolitycznych (np. kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy, aprotynina) - rzadko opisywane były przypadki śmiertelnych powikłań zakrzepowych. Brak danych dotyczących możliwych interakcji farmakokinetycznych leku z daunorubicyną lub AraC.

Dawkowanie
Doustnie. Dorośli: całkowita zalecana dawka dzienna wynosi 45 mg/m2 pc., w 2 równo podzielonych dawkach (średnio 8 kaps. dziennie). Dzieci: mogą być leczone dawką 45 mg/m2 pc., o ile nie wystąpią ciężkie objawy niepożądane. Zmniejszenie dawki należy rozważyć szczególnie w przypadku dzieci, u których występują niepoddające się leczeniu bóle głowy. Leczenie należy kontynuować do momentu uzyskania całkowitej remisji lub maksymalnie przez 90 dni. U pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek należy zmniejszyć dawkę dobową do 25 mg/m2 pc. Chemioterapię opartą na antracyklinach w pełnych dawkach powinno się dołączać do schematu leczenia z zastosowaniem tretynoiny wg następujących zasad: jeżeli liczba leukocytów na początku leczenia jest większa niż 5 x 109/l, chemioterapię należy rozpocząć równocześnie z podawaniem tretynoiny w 1. dniu leczenia; jeżeli liczba leukocytów na początku leczenia jest mniejsza niż 5 x 109/l, ale szybko wzrasta w trakcie stosowania tretynoiny, chemioterapię należy niezwłocznie dołączyć do schematu leczenia, gdy tylko liczba leukocytów będzie większa niż 6 x 109/l w 5. dniu leczenia lub większa niż 10 x 109/l w 10. dniu leczenia, lub większa niż 15 x 109/l w 28. dniu; u wszystkich innych pacjentów należy zastosować chemioterapię natychmiast po uzyskaniu remisji. W przypadku dołączenia chemioterapii do leczenia tretynoiną z powodu hiperleukocytozy, zmiana dawki tretynoiny nie jest koniczna. Po zakończeniu leczenia tretynoiną i pierwszego cyklu chemioterapii należy zastosować chemioterapię konsolidującą opartą na antracyklinie, np. w postaci dodatkowych 2 cykli podawanych w odstępie 4-6 tyg.
Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą; przyjmować w trakcie posiłku lub wkrótce po nim.

Uwagi
U niektórych pacjentów stężenie tretynoiny w osoczu może znacząco zmniejszać się pomimo ciągłego podawania leku. Leczenie wspomagające (np. zapobieganie krwawieniom i wczesne leczenie zakażeń) powinno być kontynuowane podczas leczenia tretynoiną. Należy prowadzić częstą kontrolę profilu hematologicznego, układu krzepnięcia, badań czynnościowych wątroby oraz poziomu cholesterolu i triglicerydów. Ze względu na ryzyko hiperkalcemii należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy.