Nazwa produktu leczniczego: ValproLEK 500

Skład: Natrii valproas
Postać farmaceutyczna: tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Dawka: 500 mg
Wielkość opakowania: 30 tabl. 50 tabl.
Podmiot odpowiedzialny: Sandoz GmbH
Wytwórca: HEXAL A/S HEXAL B.V. LEK S.A. Lek Pharmaceuticals d.d. Salutas Pharma GmbH
Kraj wytwórcy (kod kraju): DK, NL, PL, SLO, D



Działanie
Lek przeciwpadaczkowy. Mechanizm działania polega na zwiększeniu stężenia kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) w mózgu i móżdżku na skutek zahamowania jego metabolizmu. Możliwy jest również wpływ na receptor GABA. Działanie terapeutyczne pojawia się po upływie od kilku dni do ponad tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Lek dobrze wchłania się po podaniu doustnym (biodostępność wynosi prawie 100%), osiągając Cmax po 12 h. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 3-4 dni. T0,5 wynosi: u dorosłych - 10-15 h, u dzieci - 6-10 h, u noworodków, niemowląt i dzieci do 18 mż. - 10-67 h. Lek w 80-95% wiąże się z białkami osocza. Metabolizm zachodzi w wątrobie w procesie β-oksydacji (ponad 40% podanej dawki) i glukuronidacji (ponad 50% podanej dawki), a wydalenie z moczem. U osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością nerek stopień wiązania z białkami jest mniejszy, stężenia wolnej frakcji leku mogą być zwiększone. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens leku jest zmniejszony, T0,5 - wydłużony.

Wskazania
Napady padaczkowe pierwotnie uogólnione: typowe i atypowe napady nieświadomości (petit mal), napady miokloniczne, napady toniczno-kloniczne (grand mal), postaci mieszane napadów toniczno-klonicznych i napadów nieświadomości, napady atoniczne. Napady częściowe: zarówno proste (o początku ogniskowym), jak i złożone (psychomotoryczne), napady wtórnie uogólnione, zwłaszcza napady akinetyczne i atoniczne. W przypadku napadów pierwotnie uogólnionych lek często można stosować w monoterapii. W napadach częściowych, napadach wtórnie uogólnionych oraz w postaciach mieszanych, obejmujących napady pierwotnie uogólnione i częściowe, częściej zachodzi konieczność leczenia skojarzonego.

Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na walproinian sodu, kwas walproinowy lub pozostałe składniki preparatu. Zaburzenia czynności wątroby lub trzustki. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (zwłaszcza związane z działaniem kwasu walproinowego) w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym. Porfiria wątrobowa. Skaza krwotoczna.

Środki ostrożności
Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń czynności wątroby, które mogą zakończyć się zgonem, należy dokładnie rozważyć konieczność zastosowania preparatu u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 3 lat z padaczką o ciężkim przebiegu, zwłaszcza w połączeniu z uszkodzeniem mózgu, upośledzeniem umysłowym, chorobami zwyrodnieniowymi o podłożu genetycznym i (lub) rozpoznanymi zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak niedobór karnityny, niedobór enzymów cyklu mocznikowego i (lub) zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. U dzieci w wieku poniżej 3 lat kwas walproinowy należy podawać w monoterapii i jedynie w przypadku, gdy korzyść przewyższa ryzyko uszkodzenia wątroby i zapalenia trzustki; u dzieci w tym wieku należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów ze względu na ryzyko toksycznego działania na wątrobę. Z reguły preparat nie powinien być stosowany jako lek z wyboru u dzieci w wieku poniżej 3 lat. W większości przypadków działanie hepatotoksyczne obserwuje się w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia. U dzieci w wieku powyżej 3 lat ryzyko uszkodzenia wątroby zmniejsza się wraz z wiekiem. Preparat może powodować ciężkie zapalenie trzustki, czasami kończące się zgonem, zwłaszcza u małych dzieci. Czynnikami ryzyka są napady padaczkowe o ciężkim przebiegu, zaburzenia neurologiczne oraz stosowanie kilku leków przeciwpadaczkowych jednocześnie. Niewydolność wątroby w połączeniu z zapaleniem trzustki zwiększa niebezpieczeństwo zejścia śmiertelnego. Szczególnie ostrożnie stosować u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym, zaburzeniami czynności nerek (może być konieczne zmniejszenie dawki leku) oraz u pacjentów z uszkodzeniem szpiku kostnego w wywiadzie. Należy rozważyć natychmiastowe przerwanie leczenia w przypadku niewyjaśnionego pogorszenia stanu ogólnego, wystąpienia objawów klinicznych uszkodzenia wątroby i (lub) trzustki, zaburzeń krzepnięcia, ponad 2- lub 3-krotnego zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT, również w przypadku braku objawów klinicznych (należy wziąć pod uwagę indukcję enzymów wątrobowych przez leki podawane w skojarzeniu), umiarkowanego (do 1,5-krotnego) zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT, któremu towarzyszy ostre zakażenie z gorączką, znaczne zmiany parametrów krzepnięcia lub wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki.

Ciąża i laktacja
U kobiet planujących ciążę należy zweryfikować konieczność leczenia przeciwdrgawkowego. Stosowanie walproinianu w ciąży, zwłaszcza w I trymestrze, może zwiększać ryzyko wystąpienia wad rozwojowych u płodu. Ryzyko działania szkodliwego na płód wydaje być się większe w przypadku terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Przerywanie leczenia przeciwpadaczkowego w ciąży nie jest na ogół wskazane, gdyż może prowadzić do wystąpienia napadów drgawkowych o poważnych konsekwencjach zarówno dla matki, jak i dla dziecka. Jeżeli to tylko możliwe, należy dążyć do stosowania preparatu w monoterapii. W celu uniknięcia dużych maksymalnych stężeń kwasu walproinowego we krwi powinien to być, jeśli to możliwe, preparat o przedłużonym uwalnianiu, podawany w najmniejszej dawce skutecznej, w dawkach podzielonych. Należy monitorować stężenia leku we krwi, gdyż obserwowano znaczące ich wahania podczas wczesnej i późnej ciąży, nawet pomimo stosowania równych dawek. Należy rozważyć przyjmowanie kwasu foliowego przez kobiety, które planują ciążę oraz podczas ciąży. Należy przeprowadzać prenatalne badania diagnostyczne w celu wczesnego wykrycia wad płodu (USG i pomiar stężenia α-fetoproteiny). U noworodków opisywano zaburzenia krzepnięcia spowodowane walproinianem, dlatego u noworodków należy kontrolować ilość płytek krwi, stężenie fibrynogenu we krwi, czas krzepnięcia i czynniki krzepnięcia. U noworodków mogą występować objawy odstawienne, w wyniku stosowania walproinianu w końcowym okresie ciąży. Kwas walproinowy przenika do mleka kobiecego w niewielkich stężeniach. Należy rozważyć korzyści z karmienia piersią wobec (nieznacznego) ryzyka działań niepożądanych u niemowlęcia. Matki leczone preparatem mogą karmić piersią, należy jednak kontrolować występowanie działań niepożądanych (takich jak senność, trudności w karmieniu, wymioty, wybroczyny).

Działania niepożądane
Bardzo często: hiperamonemia bez objawów zaburzeń czynności wątroby, niewymagająca przerwania leczenia, hiperamonemia z objawami towarzyszącymi. Często: łagodne, w pełni przemijające zahamowanie czynności szpiku, małopłytkowość, drżenie rąk, uczucie mrowienia, ból głowy, przemijające wypadanie włosów, przerzedzenie włosów, nieregularne miesiączkowanie, zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała, zwiększenie lub zmniejszenie łaknienia. Niezbyt często: krwotoki, nadmierna ruchliwość, drażliwość, nudności, wymioty, nadmierne ślinienie się, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia czynności wątroby, czasami z hiperamonemią i sennością, obrzęki obwodowe o niezbyt ciężkim przebiegu. Rzadko: zmniejszone stężenie fibrynogenu, zwykle bez objawów klinicznych i szczególnie po zastosowaniu dużych dawek, układowy toczeń rumieniowaty, zespół Fanconiego, zwiększone stężenie testosteronu, oczopląs, zawroty głowy (opisywano także hiperamonemię z objawami neurologicznymi), utrata słuchu, zapalenie trzustki (czasem zakończone zgonem), reakcje skórne (wysypka, zapalenie naczyń krwionośnych skóry, rumień wielopostaciowy), brak menstruacji, torbielowatość jajników, zapalenie jamy ustnej, porfiria, ciężkie uszkodzenie wątroby, zwłaszcza u dzieci (czasem zakończone zgonem). Bardzo rzadko: ciężkie zahamowanie czynności szpiku, postępujące do agranulocytozy, niedokrwistości i pancytopenii, limfocytoza, wydłużony czas krwawienia (jako wynik zaburzonej agregacji płytek i (lub) trombocytopenii na skutek niedoboru czynnika VIII/von Willebranda), moczenie nocne, omamy, odwracalna demencja związana z odwracalną atrofią mózgu, szumy uszne, martwica toksyczna rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona. W pojedynczych przypadkach: splątanie, osłupienie, letarg postępujący do chwilowej śpiączki (encefalopatia), przemijający parkinsonizm. Podczas leczenia preparatem mogą wystąpić (rzadko) napady astatyczno-miokloniczne. U pacjentów stosujących leki przeciwpadaczkowe odnotowano przypadki występowania myśli i zachowań samobójczych, zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania kwasu walproinowego. Podczas skojarzonego leczenia z innymi lekami przeciwdrgawkowymi opisywano występowanie zmęczenia, senności, apatii i ataksji.

Interakcje
Kwas walproinowy może nasilać działanie neuroleptyków, inhibitorów MAO, leków przeciwdepresyjnych oraz benzodiazepin - dawki tych leków powinny być modyfikowane w zależności od stanu klinicznego. Wypiera diazepam z wiązań z albuminą i hamuje jego metabolizm; może zwiększać stężenie niezwiązanego diazepamu, a klirens osoczowy oraz objętość dystrybucji wolnego diazepamu mogą być zmniejszone (odpowiednio o 25% i 20%). Zmniejsza o około 40% klirens osoczowy lorazepamu. Podawany z klonazepamem zwiększa stężenie fenytoiny we krwi u dzieci. Zwiększa stężenie fenobarbitalu i prymidonu we krwi - konieczne jest monitorowanie pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego i w razie konieczności modyfikacja dawkowania tych leków. Wypiera fenytoinę z połączeń z białkami i spowalnia jej metabolizm - zmniejsza całkowite stężenie fenytoiny we krwi, zwiększa stężenie wolnej fenytoiny, co może powodować wystąpienie objawów przedawkowana - pacjenta należy monitorować w trakcie terapii skojarzonej, ponadto w przypadku oznaczania stężenie fenytoiny we krwi należy również ocenić stężenie frakcji wolnej. Nasila toksyczność karbamazepiny - konieczne jest monitorowanie pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego i w razie konieczności modyfikacja dawkowania. Hamuje glukuronidację lamotryginy, zwalniając jej metabolizm - w przypadku równoczesnego stosowania dawkę lamotryginy należy zmniejszyć; ponadto leczenie skojarzone zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji skórnych. Może zwiększać o ok. 30-50% stężenie felbamatu we krwi. Zwiększa stężenie i nasila toksyczność zydowudyny - może zaistnieć konieczność zmniejszenia jej dawki. Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy wątrobowe (np. fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) zmniejszają stężenia kwasu walproinowego we krwi - w przypadku leczenia skojarzonego dawki należy dostosować do stężenia leku we krwi. Felbamat zwiększa stężenia wolnego kwasu walproinowego we krwi w sposób liniowo zależny od dawki - dawkę walproinianu należy korygować. Meflochina przyspiesza metabolizm kwasu walproinowego i wykazuje działanie drgawkotwórcze (mogą wystąpić napady padaczkowe). Leki hamujące enzymy wątrobowe (np. cymetydyna, erytromycyna) mogą zwiększać stężenie kwasu walproinowego. Antybiotyki karbapenemowe (np. panipenem, meropenem, imipenem) mogą zmniejszać stężenie kwasu walproinowego we krwi, czasami z napadami drgawkowymi - w przypadku konieczności zastosowania tych antybiotyków należy ściśle kontrolować stężenie kwasu walproinowego we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego i antagonistów wit. K należy ściśle kontrolować czas protrombinowy (nasilone działanie). Kwas walproinowy może również nasilać działanie kwasu acetylosalicylowego. Opisane interakcje mogą zwiększać skłonność do krwotoków. Cholestyramina może zmniejszać wchłanianie walproinianu. Kwas walproinowy nie powinien zmniejszać skuteczności doustnych preparatów antykoncepcyjnych. Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego i leków silnie związanych z białkami (np. salicylanów) może powodować zwiększenie stężenia frakcji kwasu walproinowego niezwiązanej z białkami - w przypadku gorączki lub bólu należy unikać jednoczesnego stosowania preparatów zawierających kwas acetylosalicylowy. Podczas jednoczesnego stosowania preparatów zawierających kwas walproinowy i klonazepam u pacjentów z napadami padaczkowymi typu nieświadomości w wywiadzie występował napad nieświadomości. Walproinian może nasilać działanie alkoholu.

Dawkowanie
Doustnie. Dawka oraz czas terapii powinny być ustalane indywidualnie, w zależności od skuteczności klinicznej. Należy stosować minimalna dawkę, zapewniającą kontrolę napadów. Oznaczanie stężenia leku we krwi ma znaczenie pomocnicze. Za stężenie skuteczne walproinianu we krwi uznaje się 40-100 µg/ml (300-700 µmol/l). Nie można jednak wykluczyć korzystnych wyników leczenia przy mniejszych lub większych stężeniach leku we krwi, zwłaszcza u dzieci. Zaleca się kontrolowanie stężenia leku we krwi w przypadku stosowania dawek ≥35 mg/kg mc./dobę, w trakcie terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi oraz w czasie ciąży. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 60 mg/kg mc./dobę. Monoterapia. Dawka początkowa - dorośli i dzieci: 10-15 mg/kg mc. na dobę w dwóch lub więcej dawkach podzielonych. Dawkę należy zwiększać stopniowo w odstępach tygodniowych o 5-10 mg/kg mc., aż do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego. Dawka podtrzymująca - dorośli: 9-35 mg/kg mc. na dobę; dzieci: 15-60 mg/kg mc. na dobę. Dzieci o mc. poniżej 20 kg powinny otrzymywać walproinian sodu w innej postaci farmaceutycznej ze względu na konieczność dostosowania dawki preparatu. Dawkę podtrzymującą podaje się zazwyczaj w dawce pojedynczej lub dwóch dawkach podzielonych. U pacjentów w podeszłym wieku farmakokinetyka leku może być zmieniona, dlatego dawkowanie należy ustalić na podstawie kontroli napadów drgawkowych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być konieczne zmniejszenie dawki. Leczenie skojarzone. W przypadku, gdy preparat stosuje się w skojarzeniu z wcześniej stosowanymi preparatami lub zastępuje się nim poprzednio stosowany lek, należy rozważyć zmniejszenie dawki wcześniej stosowanego preparatu (zwłaszcza fenobarbitalu) w celu uniknięcia działań niepożądanych. Jeśli stosowanie dotychczasowego preparatu ma być przerwane, odstawianie musi następować stopniowo. Ponieważ indukcja enzymów przez inne leki przeciwpadaczkowe (takie jak fenobarbital, fenytoina, prymidon i karbamazepina) jest przemijająca, po upływie 4-6 tyg. po ostatnim przyjęciu któregoś z wymienionych leków należy oznaczyć stężenie kwasu walproinowego we krwi i w razie konieczności zmniejszyć jego dawkę dobową.
Tabl. można dzielić na pół. Połykać bez rozgryzania. Przyjmować z posiłkiem.

Uwagi
Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo podczas pierwszych 6 miesięcy terapii należy wykonywać badania oceniające czynność wątroby. Badania laboratoryjne (kontrola liczby krwinek, w tym płytek krwi, czas krwawienia i parametry krzepnięcia) są zalecane przed rozpoczęciem leczenia, również przed zabiegiem chirurgicznym lub stomatologicznym oraz w przypadku wystąpienia samoistnych krwiaków lub krwawień. W przypadku podejrzewania zaburzeń enzymatycznych w cyklu mocznikowym, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania metaboliczne. Na początku leczenia możliwy jest przyrost masy ciała - jest to czynnik ryzyka dla zespołu policystycznych jajników, dlatego przyrost masy ciała powinien być starannie kontrolowany. Pacjentów leczonych preparatem należy obserwować pod kątem występowania myśli i zachowań samobójczych. Preparat może powodować fałszywie dodatni wynik oznaczenia związków ketonowych w moczu standardową metodą z nitroprusydkiem. W zależności od stężenia we krwi, walproinian może wypierać hormony tarczycy z połączeń z białkami i zwiększać ich metabolizm, co może prowadzić do błędnego rozpoznania niedoczynności tarczycy. 1 tabl. 300 mg zawiera 1,227 mmol (28 mg) sodu; 1 tabl. 500 mg zawiera 2,045 mmol (47 mg) sodu. Preparat upośledza zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn