Nazwa produktu leczniczego: Trexan

Skład: Methotrexatum
Postać farmaceutyczna: tabletki
Dawka: 10 mg
Wielkość opakowania: 100 tabl.
Podmiot odpowiedzialny: Orion Corporation
Wytwórca: Orion Corporation Orion Corporation Orion Pharma
Kraj wytwórcy (kod kraju): FIN, FIN



Działanie
Cytostatyk z grupy antymetabolitów, antagonista kwasu foliowego, inhibitor reduktazy dihydrofolianowej - enzymu katalizującego przejście dihydrofolianu w biologicznie czynny kwas tetrahydrofoliowy. Wynikiem inhibicji enzymu jest zaburzenie syntezy kwasów nukleinowych prowadzące do śmierci komórek, zwłaszcza szybko rosnących (komórki nowotworowe, szpiku, płodowe, błony śluzowej jamy ustnej, jelita cienkiego, pęcherza moczowego, nabłonka skóry). Metotreksat działa głównie w fazie S cyklu komórkowego. Działa także immunosupresyjnie. Doustnie podane dawki do 30 mg/m2 pc. są szybko i całkowicie wchłaniane (biodostępność wynosi 80-100%, Cmax zostaje osiągnięte w ciągu 1-2 h). Przy dawkach >30 mg/m2 pc. zaczyna się wysycanie mechanizmów transportowych i dla dawek >80 mg/m2 pc. wchłanianie nie jest całkowite. Metotreksat wiąże się z białkami osocza w ok. 50%. Lek jest wydalany głównie przez nerki. Niewielka część dawki jest wydalana z żółcią w tzw. krążeniu wątrobowo-jelitowym. T0,5 wynosi 3-10 h dla małych dawek i 8-15 h dla dużych dawek. W przypadku niewydolności nerek stężenie metotreksatu we krwi i tkankach zwiększa się.

Wskazania
Łuszczyca. Chemioterapia przeciwnowotworowa: rak płuca (zwłaszcza drobnokomórkowy, ale także wielokomórkowy), rak piersi, rak epidermoidalny głowy i szyi, rak pęcherza moczowego, rak szyjki macicy, rak jajników, rak jader, mięsak kości. Ostra i podostra białaczka limfatyczna u dzieci. Ostra białaczka limfatyczna i szpikowa u dorosłych. Leczenie i zapobieganie rozwojowi postaci oponowych białaczek i chłoniaków. Chłoniak nieziarniczy, chłoniak histiocytowy i limfocytowy, chłoniak Burkitta.

Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na metotreksat lub inne składniki preparatu. Ciężka niewydolność wątroby. Ciężka niewydolność nerek. Wcześniejsze choroby układu krwiotwórczego, takie jak: hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość, znaczna niedokrwistość. Nadużywanie alkoholu. Ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia lub niedobory odporności. Równoczesne szczepienie żywymi szczepionkami. Ciąża i okres karmienia piersią.

Środki ostrożności
Pacjenci leczeni metotreksatem muszą pozostawać pod stałą obserwacją, która pozwoli wykryć objawy toksyczności leku i dokonać jak najszybszej ich oceny. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub ponownym jego włączeniem po przerwie w leczeniu należy wykonać badanie ogólne moczu, badanie czynnościowe nerek i wątroby, zdjęcie rtg klatki piersiowej oraz oznaczyć morfologię krwi pełnej i hematokryt. Badania te należy wykonywać w regularnych odstępach czasu w trakcie i po zakończeniu terapii. Każde znaczące zmniejszenie liczby leukocytów lub płytek krwi jest wskazaniem do natychmiastowego odstawienia leku i wdrożenia odpowiedniego leczenia wspomagającego; w przypadku ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego może być niezbędne przetoczenie krwi lub masy płytkowej. Należy rozważyć wykonanie biopsji wątroby po podaniu łącznej dawki >1,5 g metoreksatu, jeśli podejrzewa się zaburzenie czynności wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy wyleczyć wszystkie infekcje, a w trakcie terapii metotreksatem należy obserwować pacjenta w kierunku objawów wskazujących na wystąpienia zakażenia. W przypadku stwierdzenia zakażenia metotreksat należy odstawić i wdrożyć antybiotykoterapię. Należy obserwować pacjenta w kierunku objawów wskazujących na wystąpienia śródmiąższowego zapalenie płuc i poinformować go o konieczności skontaktowania się z lekarzem natychmiast po wystąpieniu ciągłego suchego kaszlu lub duszności. U pacjentów z objawami płucnymi należy wycofać metotreksat i wykonać gruntowne badania, aby wykluczyć zakażenie; jeśli podejrzewana jest choroba płuc spowodowana metotreksatem, należy podjąć leczenia kortykosteroidami i nie wznawiać leczenia metotreksatem. Każdorazowe stwierdzenie zaburzeń czynności wątroby lub nieprawidłowy wynik biopsji wątroby stanowi wskazanie do przerwania leczenia lub przeciwwskazanie do jego rozpoczęcia. Ponowne podanie metotreksatu może nastąpić po 2 tyg. od momentu normalizacji wyników badań oceniających pracę wątroby. Szczególną uwagę należy poświęcić pacjentom z wcześniejszym uszkodzeniem wątroby lub niewydolnością wątroby. W trakcie leczenia metotreksatem nie należy stosować innych leków o działaniu hepatotoksycznym, chyba że istnieje wyraźna konieczność; należy ograniczyć spożywanie alkoholu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, z wodobrzuszem lub innego rodzaju wysiękami może dojść do zwiększenia toksyczności leku, w związku z wydłużeniem jego okresu półtrwania. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy zdrenować płyn z wysięku do opłucnej i z wodobrzusza. Należy zachować ostrożność, jeśli w trakcie leczenia zostanie wykryte zaburzenie czynności nerek. Zaleca się intensywne nawadnianie pacjentów leczonych metotreksatem oraz alkalizację moczu do pH 6,5 - 7,0 przez doustne lub dożylne podanie dwuwęglanu sodu (5 tabl. po 625 mg co 3 h) lub acetazolamidu (500 mg 4 razy na dobę), aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. U chorych otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą rozwijać się chłoniaki złośliwe - w takim przypadku leczenia należy przerwać. Objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego, manifestujące się początkowo wrzodowym zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej i biegunką, stanowią wskazanie do przerwania leczenia, z uwagi na ryzyko krwotocznego zapalenia i perforacji jelit zagrożonej zgonem. Preparat należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów z zakażeniami, chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy, wyniszczonych, bardzo młodych lub w podeszłym wieku. Metotreksat w skojarzeniu z radioterapią zwiększa ryzyko martwicy tkanek miękkich i kości. W leczeniu łuszczycy stosowanie metotreksatu należy ograniczyć do ciężkich, opornych na leczenie przypadków, powodujących niepełnosprawność i wyłącznie, gdy rozpoznanie zostało potwierdzone na podstawie biopsji i (lub) konsultacji dermatologicznej. Ze względu na zawartość laktozy, nie należy stosować preparatu u pacjentów z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ciąża i laktacja
Metotreksat działa teratogennie, powoduje wady wrodzone i obumieranie płodów. Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane w ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy wykluczyć ciążę, a terapię należy rozpoczynać zaraz po miesiączce. Pacjenci (kobiety i mężczyźni) powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 6 mies. po zakończeniu leczenia metotreksatem. W przypadku chemioterapii przeciwnowotworowej leku nie wolno stosować w ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad ryzykiem dla płodu. Lek przenika do mleka kobiecego i może wywoływać objawy toksyczności u niemowląt karmionych piersią. Karmienie piersią w trakcie terapii metotreksatem jest przeciwwskazane. Metotreksat może powodować zaburzenie płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania, brak miesiączki; działania te zazwyczaj przemijają po przerwaniu terapii. Leczenie metotreksatem może spowodować nieodwracalne zaburzenia spermatogenezy - przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o możliwości konserwacji nasienia.

Działania niepożądane
Często: zakażenia, leukopenia, ból głowy, zawroty głowy, zmęczenie, zapalenie jamy ustnej, anoreksja, wymioty, nudności, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferaz, wysypka rumieniowa, łysienie. Niezbyt często: zakażenia oportunistyczne, chłoniak, zahamowanie czynności szpiku kostnego, małopłytkowość, niedokrwistość, reakcje anafilaktyczne, immunosupresja, krwawienie z nosa, zapalenie pęcherzyków płucnych, śródmiąższowe zapalenie płuc (w tym zgony), włóknienie śródmiąższowe, świąd, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, niewydolność nerek, nefropatia, owrzodzenie pochwy. Rzadko: półpasiec, posocznica, cukrzyca, depresja, splątanie, niedowład połowiczny, niedociśnienie, zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, duszność, zapalenie gardła, zapalenie dziąseł, owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jelit, hepatotoksyczność, włóknienie wokół żyły wrotnej, marskość wątroby, ostre zapalenie wątroby, nadwrażliwość na światło, trądzik, depigmentacja, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, bolesne uszkodzenie zmiany łuszczycowej, owrzodzenie skóry, osteoporoza, ból stawów, ból mięśni, nasilenie występowania guzków reumatycznych, osłabienie libido, impotencja, zaburzenia miesiączkowania. Bardzo rzadko: hipogammaglobulinemia, rozdrażnienie, dyzartria, afazja, letarg, zapalenie spojówek, niewyraźne widzenie, wysięk w osierdziu, zapalenie osierdzia, zapalenie naczyń krwionośnych, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii, przewlekła śródmiąższowa obturacyjna choroba płuc, zapalenie opłucnej, suchy kaszel, krwawe wymioty, stłuszczenie wątroby, teleangiektazja, czyraczność, wylewy podskórne, objawy dyzuryczne, azotemia, zapalenie pęcherza moczowego, krwiomocz, powstanie wadliwych komórek jajowych lub plemników, przemijająca oligospremia, bezpłodność, krwawienie z pochwy, ginekomastia. Ponadto: pancytopenia, posocznica zakończona zgonem, poronienie, uszkodzenie płodu, zwiększenie ryzyka reakcji toksycznych (martwicy tkanek i kości) w trakcie radioterapii, eozynofilia, zapalenie pęcherzyków płucnych, nieprawidłowości w morfologii erytrocytów, precypitacje cukrzycy i inne zmiany metaboliczne, nagły zgon. Wskutek równoczesnego narażenia na działanie metotreksatu i promieniowania UV może dojść do nasilenia zmian łuszczycowych.

Interakcje
Salicylany, diuretyki, sulfonamidy, fenytoina, penicyliny, tetracykliny, chloramfenikol, cyprofloksacyna, cefalotyna mogą wypierać metotreksat z połączeń z białkami, zwiększając jego toksyczność. Probenecyd, słabe kwasy organiczne, diuretyki pętlowe, pirazole, penicyliny zmniejszają wydalanie kanalikowe metotreksatu, co może powodować zwiększenie toksyczności metotreksatu - należy zachować ostrożność podczas terapii skojarzonej. Unikać podawania metotreksatu i innych potencjalnie nefro- i hepatotoksycznych substancji (takich jak: sulfasalazyna, leflumonid oraz alkohol). Szczególnie ostrożnie stosować u pacjentów leczonych azatiopiryną lub retinoidami. Witaminy lub inne preparaty zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą zmniejszyć skuteczność metotreksatu. Antagoniści kwasu foliowego (np. trimetoprim/sulfametoksazol) stosowane z metotreksatem mogą powodować ostrą megaloblastyczną pancytopenię; ponadto obserwowano nasiloną mielosupresję - unikać jednoczesnego stosowania. Nie należy stosować NLPZ i salicylanów przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia metotreksatem w dużej dawce, z uwagi na ryzyko zwiększenia stężenia metotreksatu we krwi oraz nasilenia jego toksyczności, zwłaszcza na układ pokarmowy i krwiotwórczy (opisywano przypadki zgonów). U pacjentów stosujących długotrwale NLPZ i odpowiednio dobrane dawki metotreksatu nie obserwowano zwiększenia toksyczności. Stosowanie z inhibitorami pompy protonowej (m.in. omeprazol, pantoprazol) może wydłużać czas eliminacji metotreksatu i zwiększać jego toksyczność. Podtlenek azotu może nasilać wywołane przez metotreksat zapalenie jamy ustnej i inne objawy toksyczne. Równoczesne stosowanie etretinatu lub acitretyny może prowadzić do ciężkiego zapalenia wątroby - unikać stosowania metotreksatu i acitretyny. Doustnie podawane tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania mogą zmniejszać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać jelitowo-wątrobowe krążenie metotreksatu. Metotreksat zmniejsza klirens teofiliny - należy monitorować jej stężenie w trakcie terapii skojarzonej. Zwiększa stężenie merkaptopuryny - konieczna jest modyfikacja dawkowania. Zmniejsza stężenie fenytoiny (ryzyko nasilenia drgawek); fenytoina zwiększa metabolizm wątrobowy metotreksatu (ryzyko utraty skuteczności) i wypiera metotreksat z połączeń z białkami (nasilenie toksyczności). Stosowanie z cyklosporyną zwiększa skuteczność metotreksatu, nasilając jednocześnie jego toksyczność (ryzyko nadmiernej immunosupresji oraz limfoproliferacji). Metotreksat wykazuje działanie immunosupresyjne i dlatego należy spodziewać się braku lub osłabienia odpowiedzi na szczepienia prowadzone w trakcie terapii. Stosowanie żywych szczepionek u chorych otrzymujących metotreksat jest przeciwwskazane (ryzyko ciężkich, czasem śmiertelnych zakażeń).

Dawkowanie
Doustnie. Lek powinien być podawany pod nadzorem lekarza specjalisty doświadczonego w prowadzeniu terapii cytostatykami z grupy antymetabolitów. Łuszczyca. Zaleca się podanie dawki próbnej 2,5-5 mg. Jeżeli wyniki wykonanych po tygodniu badań laboratoryjnych będą prawidłowe, można rozpocząć leczenie. Zwykle stosuje się dawkę 7,5-15 mg raz na tydz. Planowaną dawkę tygodniową można także podawać w 3 dawkach w ciągu 24 h. W razie potrzeby dawkę tygodniowa można zwiększyć do 25 mg, a następnie należy ją w jak największym stopniu zmniejszyć, zależnie od reakcji terapeutycznej. Efekt leczniczy występuje zwykle w ciągu 4-8 tyg. Uzupełnienie kwasu foliowego lub folinowego (w dawce 1-5 mg na dobę) prowadzi do zmniejszenia działań niepożądanych w leczeniu łuszczycy, bez utraty skuteczności terapeutycznej. Choroby nowotworowe. Dawki pojedyncze do 30 mg/m2 pc., w ciągu nie więcej niż 5 kolejnych dni, następnie zaleca się przerwanie leczenia na co najmniej 2 tyg. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zmniejszyć dawki.

Uwagi
Lek może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.