Nazwa produktu leczniczego: Retrovir

Skład: Zidovudinum
Postać farmaceutyczna: roztwór doustny
Dawka: 50 mg/5 ml
Wielkość opakowania: 1 butelka 200 ml
Podmiot odpowiedzialny: GlaxoSmithKline Export Ltd.
Wytwórca: Glaxo Wellcome GmbH

Działanie
Lek przeciwwirusowy, silnie działający in vitro przeciw retrowirusom, w tym przeciw HIV. Zarówno w komórkach zakażonych, jak i niezakażonych, zydowudyna ulega fosforylacji do aktywnego trójfosforanu zydowudyny. Trójfosforan zydowudyny działa jednocześnie jako inhibitor i substrat dla odwrotnej transkryptazy wirusa HIV. Dalsze tworzenie prowirusowego DNA zostaje zablokowane przez wbudowanie trójfosforanu zydowudyny do łańcucha DNA, w następstwie czego dochodzi do zakończenia replikacji łańcucha. Konkurencyjne powinowactwo trójfosforanu zydowudyny do odwrotnej transkryptazy HIV jest około 100-krotnie większe od powinowactwa do komórkowej polimerazy alfa-DNA. Zydowudyna działa synergicznie lub addycyjnie w połączeniu z wieloma preparatami stosowanymi w terapii HIV, szczególnie z lamiwudyną, didanozyną i interferonem alfa. Po podaniu doustnym zydowudyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego (biodostępność 60-70%). Wiąże się stosunkowo słabo z białkami osocza (34-38%). Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu jak i w moczu, jest 5'-glukuronid, który stanowi 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji zydowudyny wynosi 1,1 h.

Wskazania
Leczenie zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych i dzieci w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Preparat wskazany jest u kobiet ciężarnych (po 14 tyg. ciąży), u których wykryto wirusa HIV oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety, ponieważ wykazano, że lek ten zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód.

Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na zydowudynę lub inne składniki preparatu. Neutropenia poniżej 0,75 x 109/l lub stężenie hemoglobiny we krwi poniżej 7,5 g/dl (4,65 mmol/l). Preparat jest przeciwwskazany u noworodków z hiperbilirubinemią, u których konieczne jest inne leczenie niż fototerapia, lub ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz przekraczającą 5-krotnie górną granicę normy.

Środki ostrożności
Należy unikać jednoczesnego podawania ryfampicyny lub stawudyny z zydowudyną. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanym czynnikiem ryzyka wystąpienia chorób wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem i rybawiryną mogą stanowić grupę specjalnego ryzyka; pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować. Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii lub szybkiego zwiększenia aktywności aminotransferaz. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV; w przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Stosowanie zydowudyny u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby nie jest zalecane. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynnościowych wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów; w przypadku nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. Opisywano przypadki zaostrzenia niedokrwistości związane z podawaniem rybawiryny, podczas stosowania zydowudyny jako części schematu leczenia HIV; skojarzone stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane, ponadto należy rozważyć zastąpienie zydowudyny w schemacie leczenia przeciwrertowirusowego, jeśli nie został wcześniej ustalony. Preparat w postaci roztworu doustnego zawiera płynny maltytol, dlatego pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, nie powinni go przyjmować.

Ciąża i laktacja
Zydowudyna przenika przez łożysko. Wykazano, że stosowanie zydowudyny u kobiet ciężarnych (po 14 tyg. ciąży) z dodatnim wynikiem badania na obecność wirusa HIV oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety znacznie zmniejsza częstość przeniesienia zakażenia HIV z matki na płód. Podjęcie decyzji, żeby zmniejszyć ryzyko przeniesienia wirusa HIV z matki na dziecko powinno opierać się na potencjalnych korzyściach i zagrożeniach takiego leczenia. Ze względu na niepełne dane dotyczące stosowania preparatu podczas ciąży, stosowanie leku przed 14 tyg. ciąży powinno być ograniczone do przypadków, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne zagrożenie dla płodu. Zaleca się, aby matki zakażone wirusem HIV nie karmiły piersią, aby uniknąć ryzyka przeniesienia wirusa HIV z matki na dziecko. Ponieważ zydowudyna i wirus przenikają do mleka kobiecego, zaleca się aby matki leczone preparatem nie karmiły piersią.

Działania niepożądane
Profil działań niepożądanych jest podobny u dorosłych i u dzieci. Do najcięższych działań niepożądanych wywoływanych przez zydowudynę należą: niedokrwistość (której leczenie może wymagać przetoczeń krwi), neutropenia i leukopenia. Częściej notuje się je u chorych leczonych większymi dawkami (1200-1500 mg/dobę) oraz u chorych w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (szczególnie w przypadku, gdy przed rozpoczęciem leczenia notowano zmniejszoną rezerwą szpikową), a szczególnie u chorych z liczbą komórek CD4 poniżej 100/mm3. Zwiększoną częstość neutropenii notowano w przypadkach, gdy liczba komórek obojętnochłonnych, stężenia hemoglobiny i witaminy B12 były niskie przed rozpoczęciem leczenia zydowudyną. Następujące działania niepożądane stwierdzono podczas stosowania preparatu: bardzo często - ból głowy, nudności; często - niedokrwistość (czasami wymagająca przetoczenia krwi), neutropenia i leukopenia, nadmierne stężenie kwasu mlekowego, zawroty głowy, wymioty, bóle brzucha, biegunka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny we krwi, bóle mięśni, złe samopoczucie; niezbyt często - trombocytopenia, pancytopenia z hipoplazją szpiku kostnego, duszność, wzdęcia, wysypka i świąd, miopatia, gorączka, uogólnione bóle, astenia; rzadko - wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa, kwasica mleczanowa bez hipoksemii, brak łaknienia, lęk i depresja, bezsenność, parestezje, senność, otępienie, drgawki, kardiomiopatia, kaszel, przebarwienia błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia smaku, dyspepsja, zapalenie trzustki, choroby wątroby (ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem), przebarwienia skóry i paznokci, pokrzywka, potliwość, częste oddawanie moczu, ginekomastia, dreszcze, bóle w klatce piersiowej, objawy grypopodobne; bardzo rzadko - niedokrwistość aplastyczna. U kobiet ciężarnych przed porodem, w grupie leczonej zydowudyną, często obserwowano tendencję do występowania lekkiej lub średnio nasilonej niedokrwistości, w porównaniu z grupą placebo. W tym samym badaniu stężenie hemoglobiny u noworodków było nieznacznie niższe niż u noworodków z grupy placebo; nie zachodziła konieczność przetaczania krwi; niedokrwistość ustępowała w ciągu 6 tyg. U pacjentów leczonych analogami nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, które zazwyczaj związane były z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby. Zmiany rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym utratę podskórnej tkanki tłuszczowej w obwodowych częściach ciała i w twarzy, zwiększeniem masy tkanki tłuszczowej wewnątrzbrzusznej i narządowej, przerost piersi i gromadzenie się tkanki tłuszczowej na karku („bawoli kark") wiązano ze skojarzonym leczeniem przeciwretrowirusowym. Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe związane jest z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia i nadmiar mleczanów. U pacjentów z ciężkimi niedoborami immunologicznymi, zakażonych HIV, w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub przetrwałe patogeny oportunistyczne, w związku z tym mogą wystąpić lub nasilić się ciężkie objawy kliniczne (zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART; typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii).

Interakcje
Ograniczone dane wskazują, że jednoczesne podawanie zydowudyny i ryfampicyny zmniejsza AUC zydowudyny o 48% +/- 34% - może to spowodować częściową lub całkowitą utratę skuteczność działania zydowudyny. Zydowudyna i stawudyna są antagonistami in vitro, dlatego też należy unikać stosowania stawudyny w skojarzeniu z zydowudyną. Probenecyd zwiększa AUC zydowudyny o 106% - pacjenci otrzymujący obydwa leki powinni być ściśle obserwowani pod kątem zaburzeń hematologicznych. Nieznaczne zwiększenie Cmax (28%) zydowudyny obserwowano podczas jednoczesnego podawania z lamiwudyną, chociaż całkowita ekspozycja (AUC) nie była znacząco zmieniona; zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny. U pacjentów otrzymujących zydowudynę opisano kilka przypadków zmniejszenia we krwi stężenia podawanej jednocześnie fenytoiny oraz jeden przypadek zwiększenia tego stężenia - obserwacje te wskazują na konieczność starannego monitorowania stężenia fenytoiny u pacjentów przyjmujących jednocześnie obydwa leki. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie zydowudyny i atowakwonu powodowało zmniejszenie klirensu zydowudyny podawanej doustnie, co prowadziło do zwiększenia o 35% +/- 23% AUC zydowudyny we krwi (znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane). Wykazano, że jednoczesne z zydowudyną podawanie kwasu walproinowego, flukonazolu lub metadonu powoduje zwiększenie AUC zydowudyny z jednoczesnym zmniejszeniem jej klirensu (nie jest znane kliniczne znaczenie tego faktu, ale w przypadku jednoczesnego stosowania zydowudyny z tymi lekami należy ściśle kontrolować pacjentów). Równoczesne stosowanie leków o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym lub mielosupresyjnym (np. pentamidyna podawana ogólnie, dapson, pirymetamina, ko-trymoksazol, amfoterycyna, flucytozyna, gancyklowir, interferon, winkrystyna, winblastyna i doksorubicyna), może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny - w przypadku konieczności jednoczesnego podawania zydowudyny i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawki jednego lub wieku leków. Inne leki (np. kwas acetylosalicylowy, kodeina, morfina, indometacyna, ketoprofen, naproksen, oksazepam, lorazepam, cymetydyna, klofibrat, dapson, izoprynozyna) mogą zmieniać metabolizm zydowudyny wskutek kompetycyjnego hamowania sprzęgania jej z kwasem glukuronowym lub bezpośredniego hamowania metabolizmu zachodzącego w mikrosomach wątroby. Klarytromycyna podawana doustnie zmniejsza wchłanianie zydowudyny; podczas skojarzonego stosowania obu leków należy zachować przerwę przynajmniej 2 h między ich podaniem.

Dawkowanie
Leczenie preparatem powinno być rozpoczynane przez lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu zakażeń HIV.
Dorośli i młodzież o masie ciała ≥ 30 kg: zalecana dawka preparatu w skojarzeniu z innymi preparatami przeciwretrowirusowymi wynosi 250 lub 300 mg 2 razy na dobę. Nie jest znana skuteczność dawek mniejszych niż 1000 mg na dobę w leczeniu zaburzeń neurologicznych i nowotworów związanych z zakażeniem HIV oraz zapobieganiu im. Dzieci. Roztwór doustny. Dzieci o masie ciała ≥ 9 kg i < 30 kg: zalecana dawka to 9 mg/kg mc. 2 razy na dobę, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi; nie jest znana skuteczność dawek mniejszych niż 720 mg/m2pc. na dobę (około 18 mg/kg mc. 2 razy na dobę) w leczeniu oraz zapobieganiu zaburzeniom neurologicznym związanym z HIV. Nie należy podawać dawek większych niż 300 mg 2 razy na dobę. Dzieci o masie ciała ≥4 kg i < 9 kg: zalecana dawka to 12 mg/kg mc. 2 razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Kapsułki twarde: dzieci o masie ciała 8-13 kg: 200 mg/dobę (100 mg rano i wieczorem); dzieci o masie ciała 14-21 kg 300 mg/dobę (rano 100 mg i wieczorem 200 mg); dzieci o masie ciała 22-30 kg: 400 mg/dobę (200 rano i 200 mg wieczorem). Alternatywnie u dzieci o masie ciała 28-30 kg można stosować 500 mg /dobę (1 kaps. 250 mg rano i 1 kaps. 250 mg wieczorem). U pacjentów mających trudności w połykaniu kapsułek zalecane jest stosowanie zydowudyny w postaci roztworu doustnego. Zapobieganie przeniesienia zakażenia HIV z kobiety ciężarnej na płód noworodka: po 14 tyg. ciąży należy podawać doustnie 500 mg/dobę (tzn. 100 mg 5 razy na dobę) do czasu rozpoczęcia porodu. W czasie porodu zydowudynę należy podawać początkowo w jednogodzinnej infuzji dożylnej w dawce 2 mg/kg mc., a następnie w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 1 mg/kg mc./godzinę do chwili zaciśnięcia pępowiny. Podawanie leku noworodkowi w dawce doustnej wynoszącej 2 mg/kg mc. co 6 godzin należy rozpocząć przed upływem 12 h od porodu i kontynuować do ukończenia przez noworodka 6 tyg. życia. Jeśli doustne podawanie leku noworodkowi jest niemożliwe, zydowudynę należy podawać dożylnie co 6 h w dawce 1,5 mg/kg. mc. w półgodzinnej infuzji dożylnej. Jeśli planowane jest wykonanie cięcia cesarskiego, należy na 4 h przed operacją rozpocząć infuzję dożylną zydowudyny. Jeśli odstąpi się od zabiegu, należy zakończyć infuzję i wznowić podawanie doustne. Zmiany dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi: jeżeli stężenie hemoglobiny zmniejszy się do 7,5-9,0 g/dl (4,65-5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości 0,75-1,0 x 109/l, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie preparatu. W przypadku ciężkiej niedokrwistości zmiana dawkowania może okazać się niewystarczająca, należy wówczas zastosować przetoczenie krwi. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 10 ml/min) stężenie zydowudyny jest o 50% większe niż u osób zdrowych, dlatego zalecane jest zmniejszenie dawki dobowej do 300-400 mg. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na wydalanie zydowudyny, natomiast zwiększają wydalanie jej metabolitu glukuronidowego. U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek jest zalecana dawka 100 mg, podawana co 6 do 8 h. U pacjentów z marskością wątroby istnieje możliwość kumulacji leku w organizmie; może wystąpić konieczność zmiany dawkowania, ale z powodu niepełnych danych, podanie ścisłych zaleceń w tym zakresie nie jest w chwili obecnej możliwe. Jeśli monitorowanie stężenie zydowudyny w osoczu jest niemożliwe, to należy zwrócić szczególną uwagę na objawy złej tolerancji leku i - jeśli uzna się to za wskazane - wydłużyć przerwy pomiędzy poszczególnymi dawkami leku.

Uwagi
Kobiety w ciąży, u których planowane jest stosowanie leku w celu zapobieżenia przeniesienia wirusa HIV z matki na dziecko, należy poinformować, że przeniesienie takie może nastąpić pomimo stosowania profilaktyki. Podczas leczenia należy starannie monitorować parametry hematologiczne. Należy na czczo dokonać pomiaru stężenia lipidów i glukozy we krwi. U chorych z obrazem klinicznym zaawansowanego zakażenia HIV zaleca się wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tyg. podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu chorego. Zaleca się odpowiednie monitorowanie pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem stosowania preparatu i w trakcie.