Nazwa produktu leczniczego: Paclitaxin 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Skład: Paclitaxelum
Postać farmaceutyczna: koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Dawka: 6 mg/ml
Wielkość opakowania: 1 fiol. 5 ml 1 fiol. 16,7 ml 1 fiol. 25 ml 1 fiol. 50 ml
Podmiot odpowiedzialny: Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Wytwórca: Pharmachemie B.V.
Kraj wytwórcy (kod kraju): NL



Wskazania
Rak jajnika (w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z cisplatyną): jako lek pierwszego rzutu w połączeniu z cisplatyną w leczeniu pacjentów z zaawansowaną lub resztkową postacią (>1 cm) raka, po wcześniejszej laparotomii; jako lek drugiego rzutu w leczeniu guzów przerzutowych jajników w przypadkach, w których standardowe leczenie z zastosowaniem platyny okazało się nieskuteczne. Rak piersi: w początkowym leczeniu zaawansowanych lub przerzutowych postaci, zarówno w skojarzeniu z antracyklinami u pacjentów, u których można zastosować leczenie antracyklinami, jak i w skojarzeniu z trastuzumabem u chorych ze zwiększoną ekspresją receptora HER-2 na poziomie 3+ oznaczanym w badaniu immunohistochemicznym, u których leczenie antracyklinami nie jest odpowiednie. W monoterapii paklitaksel jest wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których standardowa terapia z zastosowaniem antracyklin nie przyniosła poprawy lub, u których nie można było ich zastosować. Paklitaksel jest wskazany w leczeniu uzupełniającym raka piersi u chorych, u których istnieją wskazania do leczenia uzupełniającego, z zajętymi węzłami chłonnymi i nowotworem nie wykazującym ekspresji receptorów estrogenowych i progestagenowych. Zaawansowana postać niedrobnokomórkowego raka płuca: w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów, u których nie można zastosować radykalnego leczenia chirurgicznego i (lub) radioterapii. Niewielka ilość danych potwierdza skuteczność zastosowania leku w tym wskazaniu.

Działanie
Cytostatyk pochodzenia naturalnego. Paklitaksel tworzy mikrotubule z dimerów tubuliny i stabilizuje je, zapobiegając ich depolimeryzacji, w wyniku czego dochodzi do zahamowania reorganizacji sieci mikrotubuli niezbędnej dla podstawowych czynności komórki związanych z podziałem mitotycznym. Dodatkowo, paklitaksel powoduje powstawanie nieprawidłowych agregatów lub pęczków mikrotubuli w trakcie cyklu komórkowego oraz wielu gwiazd mikrotubularnych w trakcie mitozy. Po podaniu dożylnym paklitaksel wykazuje dwufazowe zmniejszanie stężenia we krwi. Przy stosowaniu dawek 135 mg i 175 mg/m2 pc. w 3- lub 24-godzinnym wlewie dożylnym, średni okres półtrwania fazy końcowej wynosił 3-52,7 h. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 89-98%. Obecność ranitydyny, cymetydyny, deksametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na stopień tego wiązania. Wydalanie leku nie zostało dotychczas w pełni poznane. Główną drogą eliminacji leku jest metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią. Udział wydalania nerkowego jest niewielki (1,3-12,6%). Lek metabolizowany jest głównie z udziałem układu enzymatycznego cytochromu P-450. Brak danych klinicznych odnośnie wpływu zaburzeń czynności wątroby i nerek na wydalanie leku.

Przeciwwskazania
Nasilona nadwrażliwość na paklitaksel lub którykolwiek składnik preparatu. Neutropenia < 1500/mm3. Ciąża i okres karmienia piersią.

Środki ostrożności
Nie zaleca się podawania preparatu chorym z ciężką niewydolnością wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego z cisplatyną, paklitaksel należy podawać przed cisplatyną.
Ciąża i laktacja
Lek jest przeciwwskazany w ciąży i okresie karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym leczone paklitakselem powinny być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji.

Efekty uboczne
Bardzo często (≥ 1/10): zakażenie, zahamowanie czynności krwiotwórczej szpiku, neutropenia, anemia, małopłytkowość, leukopenia, łagodne reakcje nadwrażliwości (głównie uderzenia gorąca, wysypka skórna), neurotoksyczność (głównie neuropatia obwodowa), niedociśnienie, nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych, utrata włosów, bóle mięśni i stawów. Często (≥ 1/100, <1/10): bradykardia, łagodne i przemijające zmiany w obrębie skóry i paznokci, odczyny w miejscu podania (obrzęk, ból, rumień, stwardnienie), zapalenie tkanki łącznej w przypadku podania poza żyłę (rzadko z towarzyszącą martwicą), duże zwiększenie aktywności AspAT i fosfatazy zasadowej. Niezbyt często (≥ 1/1000, <1/100): wstrząs septyczny, nasilone reakcje nadwrażliwości wymagające leczenia (np. obniżenie ciśnienia krwi, obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia oddychania, uogólniona pokrzywka), kardiomiopatia, bezobjawowy częstoskurcz komorowy, częstoskurcz z rytmem bliźniaczym, blok przedsionkowo-komorowy, omdlenia, zawał mięśnia sercowego, nadciśnienie tętnicze, zakrzepica, zakrzepowe zapalenie żył, duże zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. Rzadko (≥ 1/10 000, <1/1000): zapalenie płuc, posocznica, reakcje anafilaktyczne, neuropatia ruchowa (z łagodnymi osłabieniem obwodowym), duszność, wysięk opłucnowy, świąd, wysypka skórna, rumień, osłabienie, gorączka, odwodnienie. Bardzo rzadko (<1/10 000): ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny, wstrząs anafilaktyczny, jadłowstręt, stany dezorientacji, neuropatia nerwów autonomicznych (prowadząca do niedrożności porażennej jelit i hipotonii ortostatycznej), drgawki (w tym drgawki typu grand mal, encefalopatia, ból i zawroty głowy, zaburzenia czynności nerwu wzrokowego lub widzenia (szczególnie u pacjentów otrzymujących większe dawki niż zalecane), utrata słuchu, szumy uszne, zawroty głowy z uczuciem wirowania, migotanie przedsionków, wstrząs, kaszel, niedrożność lub perforacja jelit, zapalenie okrężnicy z niedokrwienia, zakrzepica naczyń krezki, rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, zaparcie, wodobrzusze, zapalenie trzustki, martwica komórek wątroby, encefalopatia wątrobowa, zespół Stevens-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, oddzielanie się paznokcia od łożyska (należy chronić ręce i stopy przed promieniowaniem słonecznym). Ciężkie zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego częściej obserwowano u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca niż u chorych na nowotwory piersi lub jajnika. Paklitaksel w skojarzeniu z radioterapią płuc, niezależnie od kolejności zastosowania, może przyczynić się do rozwoju śródmiąższowego zapalenia płuc. Paklitaksel jest lekiem o potencjalnym działaniu mutagennym, rakotwórczym i genotoksycznym. Podawanie trastuzumabu w skojarzeniu z paklitakselem u chorych leczonych uprzednio antracyklinami powodowało zwiększenie częstości występowania i cięższy przebieg zaburzeń czynności serca w porównaniu do chorych leczonych paklitakselem w monoterapii i w nielicznych przypadkach kończyło się zgonem. Podczas leczenia skojarzonego według schematu paklitaksel/doksorubicyna u pacjentów uprzednio nie leczonych z przerzutową postacią raka piersi, nie poddanych wcześniej radioterapii, stwierdzono zastoinową niewydolność krążenia. Następujące zaburzenia występowały częściej w leczeniu przerzutowej postaci raka piersi z zastosowaniem 3-godzinnego wlewu paklitakselu w skojarzeniu z trastuzumabem, jako leczenie pierwszego rzutu niż w przypadku podawania paklitakselu w monoterapii: niewydolność krążenia, zakażenia, dreszcze, gorączka, kaszel, wysypka skórna, bóle stawów, tachykardia, biegunka, nadciśnienie, krwawienie z nosa, trądzik, opryszczka, przypadkowe urazy, bezsenność, nieżyt nosa, stan zapalny zatok, zakażenie w miejscu podania.

Interakcje
W zalecanym schemacie pierwszego rzutu leczenia raka jajnika, paklitaksel należy podawać przed cisplatyną - w przypadku podawania paklitakselu po cisplatynie obserwowano silniejszą mielosupresję i zmniejszenie klirensu paklitakselu o około 20%. Zalecanym schematem stosowania preparatu w początkowym leczeniu przerzutowej postaci raka piersi jest podawanie paklitakselu 24 h po doksorubicynie, ponieważ wydalanie doksorubicyny i jej aktywnych metabolitów może być zmniejszone w przypadku podawania obu leków w krótszych odstępach czasu. Ponieważ metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P-450, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu w skojarzeniu ze znanymi substratami lub inhibitorami izoenzymu CYP3A4 albo CYP2C8. Rycynooleinian makrogologlicerolu zawarty w preparacie, może powodować wypłukiwanie DEHP z pojemników wykonanych z PCV, w ilościach zwiększających się z upływem czasu i zwiększaniem się stężenia leku - przygotowanie, przechowywanie i podawanie leku powinno odbywać się z użyciem sprzętu nie zawierającego PCV.

Dawkowanie
Lek powinien być podawany przez wykwalifikowanego lekarza, mającego doświadczenie w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej.
Leczenia raka jajnika z zastosowaniem paklitakselu jako leku pierwszego rzutu: 175 mg/m2 pc. w 3-godzinnym wlewie dożylnym z następującym po nim podaniem cisplatyny w dawce 75 mg/m2 pc. w rytmie co 21 dni lub 135 mg/m2 pc. w 24-godzinnym wlewie dożylnym z następującym po nim podaniem cisplatyny w dawce 75 mg/m2 pc. w rytmie co 21 dni. Leczenia raka jajnika z zastosowaniem paklitakselu jako leku drugiego rzutu: 175 mg/m2 pc. w 3-godzinnym wlewie dożylnym w rytmie co 21 dni. Leczenia raka piersi z zastosowaniem paklitakselu jako leku pierwszego rzutu: w skojarzeniu z doksorubicyną (50 mg/m2 pc.), paklitaksel należy podawać 24 h po doksorubicynie w dawce 220 mg/m2 pc. w 3-godzinnym wlewie dożylnym w rytmie co 21 dni. W skojarzeniu z trastuzumabem, paklitaksel stosuje się w dawce 175 mg/m2 pc. w 3-godzinnym wlewie dożylnym w rytmie co 21 dni. Leczenie raka piersi z zastosowaniem paklitakselu jako leku drugiego rzutu: 175 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym przez 3 h w rytmie co 21 dni. Leczenia raka piersi z zastosowaniem paklitakselu jako leku drugiego rzutu: 175 mg/m2 pc. w 3-godzinnym wlewie dożylnym w rytmie co 21 dni. Leczenie uzupełniające raka piersi: 175 mg/m2 pc. w 3-godzinnym wlewie dożylnym jako terapia sekwencyjna po zastosowaniu 4 kursów doksorubicyny z cyklofosfamidem lub po standardowej terapii wielolekowej zawierającej antracyklinę. Leczenie powinno obejmować 4 kursy podawania paklitakselu w rytmie co 21 dni. Leczenie zaawansowanej postaci niedrobnokomórkowego raka płuca: 175 mg/m2 pc. w 3-godzinnym wlewie dożylnym, a następnie cisplatyny w dawce 80 mg/m2 pc. w rytmie co 21 dni. Kolejne dawki paklitakselu należy podawać w zależności od indywidualnej tolerancji leku.
Paklitakselu nie należy ponownie podawać do czasu, aż liczba neutrofilów i płytek krwi nie osiągną wartości nie mniejszych niż odpowiednio 1500/mm3 i 100 000/mm3. U pacjentów z ciężką neutropenią (poniżej 500/mm3 utrzymującą się przez 7 dni lub dłużej) lub ciężką neuropatią obwodową, należy zmniejszyć dawki paklitakselu w kolejnych cyklach leczenia o 20%. Przed rozpoczęciem podawania paklitakselu należy zastosować premedykację kortykosteroidami, preparatami przeciwhistaminowymi i antagonistami receptorów H2: około 12 h i 6 h przed podaniem paklitakselu należy podać 20 mg deksametazonu doustnie, 30-60 min przed podaniem paklitakselu należy podać dożylnie 50 mg difenhydraminy lub 10 mg chlorfenyraminy oraz dożylnie 300 mg cymetydyny lub 50 mg ranitydyny. Paklitaksel należy podawać przez zestaw do infuzji z filtrem wewnętrznym zawierającym membranę z mikroporami o średnicy ≤ 0,22 µm.

Uwagi
Zaleca się częste monitorowanie czynności życiowych, szczególnie w czasie pierwszej godziny trwania wlewu leku. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować obraz morfologiczny krwi oraz czynność wątroby i w zależności od wyników tych badań modyfikować dawki w trakcie leczenia. Jeżeli w czasie leczenia paklitakselem wystąpią zaburzenia czynności serca, należy prowadzić ciągłe monitorowanie zapisu EKG w czasie kolejnych kursów leczenia. W przypadku leczenia przerzutowej postaci raka piersi z zastosowaniem paklitakselu jako leku pierwszego rzutu w skojarzeniu z antracyklinami lub trastuzubamem należy monitorować czynność serca. Preparat zawiera etanol - należy uwzględnić możliwy wpływu alkoholu na o.u.n. oraz inne efekty jego działania. Podczas podawania leku należy zwrócić szczególną uwagę żeby nie podać leku do tętnicy (ryzyko ciężkich reakcji ze strony okolicznych tkanek).