Nazwa produktu leczniczego: Irinotecan Teva

Skład: Irinotecani hydrochloridum trihydricum
Postać farmaceutyczna: koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Dawka: 20 mg/ml
Wielkość opakowania: 1 fiol. 2 ml 1 fiol. 5 ml 1 fiol. 25 ml 5 fiol. 25 ml
Podmiot odpowiedzialny: Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Wytwórca: Ivax Pharmaceuticals, s.r.o. Pharmachemie B.V.
Kraj wytwórcy (kod kraju): CZ, NL



Działanie
Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest lekiem przeciwnowotworowym, działającym jako specyficzny inhibitor topoizomerazy I DNA. Metabolizowany jest w większości tkanek do SN-38, związku o większej aktywności niż irynotekan w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I i wykazującego silniejsze działanie cytotoksyczne wobec licznych linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy I przez irynotekan lub SN-38 powoduje powstawanie jednoniciowych odcinków DNA, blokujących replikację DNA i stanowi o właściwym efekcie cytotoksycznym leku. Działanie cytotoksyczne irynotekanu i SN-38 jest zależne od czasu i specyficzne dla fazy S. Poza działaniem przeciwnowotworowym lek wykazuje działanie hamujące acetylocholinoesterazę. Parametry farmakokinetyczne irynotekanu i SN-38 są niezależne od liczby uprzednio podanych kursów chemioterapii oraz od schematu dawkowania. Irynotekan i SN-38 wiążą się z białkami osocza odpowiednio w 65% i 95%. Średni okres półtrwania we krwi w I fazie modelu trójfazowego wynosi 12 min, w II fazie - 2,5 h, a w fazie opóźnionej - 14,2 h. Ponad 50% dawki leku jest wydalane w postaci nie zmienionej, 33% z kałem poprzez żółć, 22% jest wydalane z moczem. Scharakteryzowano dwa szlaki metaboliczne, z których każdy dotyczy co najmniej 12% podanej dawki leku: hydroliza przy udziale karboksyloesterazy do aktywnego metabolitu SN-38; oksydacyjne przemiany końcowego pierścienia piperydyny z udziałem enzymów cytochromu P-450 3A.

Wskazania
Leczenie zaawansowanego raka jelita grubego (okrężnicy i odbytnicy): w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii z powodu zaawansowanej postaci choroby oraz w monoterapii, u pacjentów u których nie powiodło się leczenie schematem opartym na 5-fluorouracylu. Zaleca się zastosowanie irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem w leczeniu raka jelita grubego (okrężnicy i odbytnicy) z przerzutami, wywołanego ekspresją receptora czynnika wzrostu nabłonka, po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z zastosowaniem irynotekanu. Zaleca się zastosowanie irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bewacyzumabem jako leku pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami.

Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na irynotekan lub inne składniki leku. Przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit. Ciąża, karmienie piersią. Stężenie bilirubiny ponad 3-krotnie większe od wartości górnej granicy normy (GGN). Ciężkie zaburzenie czynności szpiku kostnego. Stan ogólny wg klasyfikacji WHO >2. Jednoczesne stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego. Dzieci. Należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania innych leków podczas leczenia skojarzonego.

Środki ostrożności
Lek stosuje się po rozważeniu korzyści w stosunku do ryzyka: u pacjentów, u których występuje ryzyko powikłań, a w szczególności u pacjentów w stanie ogólnym 2 wg klasyfikacji WHO oraz w nielicznych przypadkach, gdy można podejrzewać, że pacjenci nie będą w stanie stosować się do zaleceń dotyczących postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (konieczność wdrożenia natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego, połączonego z przyjęciem obfitej ilości płynów po wystąpieniu opóźnionej biegunki), zaleca się ścisły nadzór szpitalny. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po ponad 24 h od podania irynotekanu lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem następnego cyklu leczenia. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii jamy brzusznej i (lub) miednicy, pacjenci z wyjściową podwyższoną leukocytozą, pacjenci ze wskaźnikiem stanu ogólnego wg klasyfikacji WHO ≥2 oraz kobiety. Od razu po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć przyjmowanie dużych ilości płynów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować właściwe leczenie przeciwbiegunkowe (loperamid - dawka początkowa wynosi 4 mg, a następnie dawka 2 mg podawana co 2 h, leczenie kontynuować przez 12 h po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca, nie stosować loperamidu w innych dawkach i dłużej niż 48 kolejnych godzin, ani krócej niż 12 h). Jeśli biegunce towarzyszy ciężka neutropenia należy również stosować profilaktycznie antybiotyki o szerokim spektrum działania. Oprócz terapii antybiotykowej zaleca się zastosowanie leczenia szpitalnego biegunki w następujących przypadkach: biegunce towarzyszy gorączka, ciężka biegunka (wymagająca dożylnego nawodnienia), biegunka utrzymująca się po 48 h po rozpoczęciu leczenia loperamidem w dużych dawkach. Zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia u pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka. W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej (temperatura >38st.C i liczba granulocytów obojętnochłonnych ≤1000 komórek/mm3) konieczne jest natychmiastowe zastosowanie leczenia antybiotykami o szerokim spektrum działania, podawanymi dożylnie w szpitalu. Przed każdym podaniem leku zaleca się zastosowanie profilaktycznego leczenia środkami przeciwwymiotnymi. Jeśli u pacjenta oprócz biegunki występują wymioty, należy jak najszybciej poddać pacjenta leczeniu szpitalnemu. W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (wczesna biegunka, pocenie się, skurcze brzuszne, łzawienie, zwężenie źrenicy i zwiększone wydzielanie śliny) należy podać siarczan atropiny (podskórnie w dawce 0,25 mg), chyba że jest to klinicznie przeciwwskazane. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z astmą oraz u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne zastosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu. Należy monitorować pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju choroby tkanki śródmiąższowej płuc (stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapia, podawanie czynników stymulujących rozwój kolonii). Nie przeprowadzono badań w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, stąd nie zaleca się stosowania leku. Należy unikać jednoczesnego podawania silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolu) lub jego induktora (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, dziurawca zwyczajnego) z irynotekanem. Ze względu na obecność sorbitolu, nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.

Ciąża i laktacja
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w ciąży. Wykazano embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne działanie irynotekanu u królików i szczurów. Z tego względu leku nie stosować u kobiet w ciąży. Zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po zakończeniu. W związku z możliwością wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie podczas leczenia irynotekanem.

Działania niepożądane
Działania niepożądane w monoterapii i leczeniu skojarzonym. Bardzo często: ciężka biegunka; nudności, wymioty (w tym ciężkie u pacjentów leczonych środkami przeciwwymiotnymi); neutropenia (w tym ciężka neutropenia), niedokrwistość, małopłytkowość; wyłysienie o charakterze przemijającym; przemijający wzrost aktywności AlAT, AspAT, alkalicznej fosfatazy lub wzrost stężenia bilirubiny w surowicy (stopnia 1 i 2). Często: odwodnienie związane z występowaniem biegunki i (lub) wymiotów; zaparcia; zakażenia; ciężki, przejściowy ostry zespół cholinergiczny (główne objawy występowały w trakcie lub w ciągu 24 h po podaniu leku: wczesna biegunka, bóle brzucha, zapalenie spojówek, nieżyt nosa, niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, pocenie się, dreszcze, złe samopoczucie, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, zwężenie źrenic, łzawienie i zwiększone wydzielanie śliny; objawy ustępują po podaniu atropiny); astenia, gorączka z ciężką neutropenią, gorączka bez zakażenia oraz bez towarzyszącej jej ciężkiej neutropenii; przejściowe i łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Niezbyt często: rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, upośledzenie czynności nerek, niedociśnienie, niewydolność sercowo-krążeniowa (u pacjentów, u których obserwowano odwodnienie na skutek biegunki i (lub) wymiotów); niedrożność jelit lub krwawienia z żołądka i jelit; łagodne odczyny miejscowe; choroba tkanki śródmiąższowej płuc (przejawiająca się w formie nacieków w płucach; wśród objawów wczesnych obserwowano duszność), łagodne reakcje skórne; łagodne reakcje alergiczne. Rzadko: zapalenie okrężnicy (obejmujące zapalenie wyrostka robaczkowego, niedokrwienne i wrzodziejące zapalenie jelita grubego), objawowe lub bezobjawowe zapalenie trzustki, anoreksja, ból brzucha, zapalenie śluzówki; nadciśnienie podczas lub po podaniu wlewu; reakcje anafilaktyczne i (lub) rzekomoanafilaktyczne; skurcze mięśniowe, parestezje; hipokaliemia, hiponatremia (najczęściej na skutek biegunki i wymiotów). Bardzo rzadko: zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy; przemijające zaburzenia mowy, związane z podawaniem wlewu. U pacjentów z posocznicą niezbyt często obserwowano niewydolność nerek, niedociśnienie lub niewydolność sercowo-krążeniową. Ponadto opisano jeden przypadek małopłytkowości obwodowej.

Interakcje
Nie można wykluczyć możliwych interakcji między irynotekanem a lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Irynotekan wykazuje działanie antycholinoesterazy, a leki posiadające aktywność antycholinoesterazy mogą wydłużać czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez suksametonium i przeciwdziałać blokadzie nerwowo-mięśniowej po niedepolaryzujących lekach zwiotczających mięśnie. Należy zachować ostrożność u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki wykazujące działanie hamujące (np. ketokonazol) lub indukujące (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina) metabolizm leku przez cytochrom P450 3A4. Należy unikać jednoczesnego podawania irynotekanu z inhibitorem i (lub) induktorem tego szlaku metabolicznego, gdyż może to wpływać na zmianę metabolizmu irynotekanu. Jednoczesne stosowanie leku z preparatami zawierającymi dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu i (lub) kwasu folinowego w schemacie leczenia skojarzonego nie wpływa na farmakokinetykę irynotekanu. Brak danych wskazujących na to, że cetuksymab wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie. U pacjentów, u których podczas jednoczesnego stosowania irynotekanu i bewacyzumabu występuje ciężka biegunka, leukopenia lub neutropenia, należy zmniejszyć dawkę irynotekanu.

Dawkowanie
Lek należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Dorośli, dożylnie (do żyły obwodowej lub głównej). Monoterapia (u pacjentów uprzednio leczonych): 350 mg/m2 pc., raz na 3 tyg. we wlewie trwającym 0,5-1,5 h. Leczenie skojarzone (u pacjentów uprzednio nieleczonych): 180 mg/m2 pc., raz na 2 tyg. we wlewie trwającym 0,5-1,5 h, po zakończeniu którego podaje się kwas folinowy i 5-fluorouracyl. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania leku w skojarzeniu z cetuksymabem znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego opracowanej dla tego leku. Zazwyczaj podaje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnim cyklu poprzedzającego leczenia zawierającego irynotekan. Leku nie wolno podawać przed upływem co najmniej 1 h od zakończenia wlewu cetuksymabu. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego opracowanej do tego leku. Modyfikacje dawkowania. Irynotekan powinno się podawać po zmniejszeniu się nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 wg skali toksyczności NCI-CTC i całkowitym ustąpieniu biegunki wywołanej leczeniem. Dawkę leku należy zmniejszyć na początku kolejnego cyklu leczenia, w zależności od najwyższego stopnia nasilenia działań niepożądanych obserwowanych przed wlewem. Leczenie powinno się opóźnić o 1-2 tyg., aby pozwolić na ustąpienie działań niepożądanych związanych z podawaniem leku. Dawkę leku zmniejszyć o 15-20%, w przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych: toksyczność hematologiczna (neutropenia stopnia 4, gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3-4 i gorączka stopnia 2-4), małopłytkowość i leukopenia (stopnia 4)); toksyczność niehematologiczna (stopnia 3-4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Monoterapia: stężenie bilirubiny jest 1,5-krotnie wyższe niż GGN - 350 mg/m2 pc.; 1,5-3-krotnie wyższe niż GGN - 200 mg/m2 pc.; stężenie bilirubiny przekracza 3-krotną wartość GGN - nie należy stosować irynotekanu. Leczenie skojarzone: brak danych.
Leczenie irynotekanem należy kontynuować do momentu wystąpienia obiektywnie stwierdzonej progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Leku nie należy podawać w szybkim wlewie dożylnym ani wlewie w czasie krótszym niż 0,5 h lub dłuższym niż 1,5 h.

Uwagi
Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym kolejnym cyklem leczenia należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Podczas leczenia zaleca się wykonywanie cotygodniowego badania pełnej morfologii krwi, szczególnie u pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie 1,5-3 razy większym niż GGN oraz badanie to jest polecane u pacjentów z ciężką biegunką.