Nazwa produktu leczniczego: Imuran

Skład: Azathioprinum
Postać farmaceutyczna: tabletki powlekane
Dawka: 50 mg
Wielkość opakowania: 100 tabl.
Podmiot odpowiedzialny: ASPEN Europe GmbH
Wytwórca: EXCELLA GmbH GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.
Kraj wytwórcy (kod kraju): D, PL



Działanie
Pochodna imidazolowa 6-merkaptopuryny o działaniu immunosupresyjnym. Sposób działania azatiopryny nie został jeszcze dokładnie wyjaśniony. Jako przypuszczalne mechanizmy działania leku brane są pod uwagę: uwolnienie 6-merkaptopuryny, która działa jako antymetabolit puryn; ewentualne blokowanie grup -SH poprzez alkilację; hamowanie biosyntezy kwasów nukleinowych na wielu etapach, prowadzące do zablokowania proliferacji komórek uczestniczących w odpowiedzi immunologicznej; uszkodzenie DNA w wyniku wbudowania w jego cząsteczkę tioanalogów puryn. Azatiopryna szybko ulega rozkładowi do 6-merkaptopuryny i pochodnej metylonitroimidazolowej. 6-Merkaptopuryna łatwo przenika przez błony komórkowe do wnętrza komórek, gdzie ulega przemianie do tioanalogów zasad purynowych, w tym do kwasu tioinozynowego, który jest głównym czynnym nukleotydem. 6-Merkaptopuryna wydalana jest głównie w postaci kwasu tiomoczowego. Nie określono dokładnie aktywności pochodnej metylonitroimidazolowej. Ze względu na mechanizm działania azatiopryny, działanie terapeutyczne leku ujawnia się dopiero po tygodniach lub miesiącach leczenia. Azatiopryna jest dobrze wchłaniana w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym azatiopryny znakowanej 35S maksymalna radioaktywność w osoczu występuje w godzinach 1-2. Azatiopryna jest wydalana przede wszystkim w moczu, w postaci kwasu 6-tiomoczowego, tylko niewielka część podanej dawki wydalana jest w moczu w postaci niezmienionej.

Wskazania
W skojarzeniu z glikokortykosteroidami i (lub) innymi lekami immunosupresyjnymi oraz zabiegami w celu poprawienia przeżycia przeszczepianych narządów, takich jak nerki, serce i wątroba oraz zmniejszenia dawek glikokortykosteroidów u pacjentów po przeszczepieniu nerek. W monoterapii lub, częściej, w skojarzeniu z glikokortykosteroidami i (lub) innymi lekami oraz procedurami (azatiopryna umożliwiała zmniejszenie dawek lub całkowite odstawienie glikokortykosteroidów) w następujących chorobach: ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie skórno-mięśniowe/zapalenie wielomięśniowe, autoimmunologiczne przewlekle aktywne zapalenie wątroby, pęcherzyca zwykła, guzkowe zapalenie tętnic, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, przewlekła samoistna plamica małopłytkowa oporna na leczenie.

Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na azatioprynę, pozostałe składniki preparatu lub na 6-merkaptopurynę. Nie należy rozpoczynać leczenia preparatem u pacjentek w ciąży lub planujących ciążę w najbliższej przyszłości bez wnikliwego oszacowania korzyści i ryzyka wynikających z leczenia.

Środki ostrożności
Lek należy stosować tylko wtedy, jeśli możliwe jest odpowiednie monitorowanie działań toksycznych preparatu przez cały okres leczenia. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów zakażenia, wybroczyn bez znanych przyczyn, krwawień lub innych objawów mielosupresji. Pacjenci z wrodzonym niedoborem enzymu metylotransferazy tiopuryny (TPMT) mogą być bardziej wrażliwi na mielosupresyjne działanie azatiopryny i podatni na depresję szpiku kostnego w krótkim czasie po rozpoczęciu leczenia. Donoszono o możliwym związku między zmniejszoną aktywnością TPMT a wtórnymi białaczkami i mielodysplazją u pacjentów przyjmujących 6-merkaptopurynę (aktywny metabolit azatiopryny) wraz z innymi lekami cytotoksycznymi. Ostrożnie stosować u pacjentów pacjentów z niewydolnością nerek i (lub) wątroby (w razie wystąpienia objawów toksycznych ze strony układu krwiotwórczego należy dodatkowo zmniejszyć dawkę leku). Niepełne dane wskazują, że lek nie jest skuteczny u pacjentów z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (np. z zespołem Lesch-Nyhana), ze względu na zaburzony metabolizm nie zaleca się stosowania preparatu u tych pacjentów. Zarówno u mężczyzn jak i u kobiet, poddanych transplantacji nerki z powodu przewlekłej niewydolności i w związku z tym leczonych preparatem zaobserwowano wzrost płodności. Ze względu na to, że podawanie środków immunosupresyjnych może zaostrzyć przebieg kliniczny zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca, należy przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego upewnić się, czy pacjent przebył zakażenie VZV. Po ewentualnej ekspozycji na VZV należy rozważyć bierną immunizację poprzez podanie immunoglobuliny. Jeżeli pacjent jest zakażony VZV, należy zastosować odpowiednie postępowanie. Ze względu na zawartość laktozy lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ciąża i laktacja
Nie należy rozpoczynać leczenia preparatem pacjentek w ciąży lub planujących ciążę w najbliższej przyszłości bez wnikliwego oszacowania korzyści i ryzyka wynikających z leczenia. Opisywano przypadki porodów przedwczesnych i urodzeń noworodków z małą masą urodzeniową przez matki przyjmujące preparat, szczególnie w połączeniu z glikokortykosteroidami. Obserwowano również poronienia samoistne w sytuacjach, kiedy matka lub ojciec przyjmowali azatioprynę. U kobiet ciężarnych przyjmujących azatioprynę lek i jego metabolity wykrywa się w małych stężeniach we krwi płodu i w płynie owodniowym. U niektórych noworodków, których matki przyjmowały azatioprynę przez cały okres ciąży, odnotowano leukopenię i (lub) małopłytkowość. Należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolowanie parametrów morfologii krwi podczas ciąży. U kobiet leczonych azatiopryną wykazano obecność 6-merkaptopuryny w siarze i mleku. Jeśli którykolwiek z partnerów otrzymuje azatioprynę, należy stosować odpowiednią metodę antykoncepcji.

Działania niepożądane
Bardzo często (≥1/10): zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne u pacjentów po transplantacjach otrzymujących azatioprynę w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia. Często (≥1/100, <1/10): małopłytkowość. Niezbyt często (≥1/1000, <1/100): zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne w populacji pozostałych pacjentów, niedokrwistość, reakcje nadwrażliwości, zapalenie trzustki, zastój żółci i zaburzenia czynności wątroby. Rzadko (≥1/10 000,<1/1000): nowotwory, w tym chłoniaki nieziarnicze (non-Hodgkin's), nowotwory skóry (czerniaki i nowotwory nieczerniakowe), mięsaki (Kaposiego i non-Kaposi), rak szyjki macicy in situ, ostra białaczka szpikowa i mielodysplazja, ostra białaczka szpikowa i mielodysplazja (niektóre z nich z towarzyszącymi zmianami chromosomalnymi), agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość megaloblastyczna, hipoplazja układu czerwonokrwinkowego, uszkodzenie wątroby zagrażające życiu (zmiany histologiczne obejmowały: poszerzenie zatok naczyniowych, zmiany o typie peliosis hepatis, chorobę żylno-okluzyjną oraz guzkowy rozrost regeneracyjny wątroby, łysienie. Bardzo rzadko (<1/10 000): zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie naskórka, odwracalne śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie jelita grubego i uchyłków, perforacja jelit u pacjentów po przeszczepach, ciężka biegunka u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelit. Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn leczonych preparatem wykazano nieprawidłowości chromosomalne, trudno jest ustalić związek między stosowaniem leku a tymi nieprawidłowościami. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Imuran w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, zwłaszcza glikokortykosteroidami obserwowano występowanie ciężkiego lub nietypowego przebiegu zakażeń wywołanych VZV i innymi czynnikami infekcyjnymi. Zahamowanie czynności szpiku kostnego występuje zwłaszcza u pacjentów predysponowanych do toksycznego uszkodzenia szpiku, takich jak osoby z niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT), z niewydolnością nerek lub wątroby oraz u pacjentów, którym nie zmniejszono dawek azatiopryny, podczas jednoczesnego podawania allopurynolu. Opisywano nieliczne przypadki kilku różnych zespołów klinicznych po podaniu azatiopryny, które wydają się spowodowane reakcjami idiosynkratycznymi. Objawy kliniczne obejmują: ogólne złe samopoczucie, zawroty głowy, nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, dreszcze, wykwity skórne, wysypkę, zapalenie naczyń, bóle mięśni i stawów, spadki ciśnienia krwi, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby i zastój żółci (lek należy natychmiastowe odstawić), bardzo rzadko opisywano przypadki śmiertelne, w których inne ciężkie choroby towarzyszące przyczyniły się do zgonu pacjenta.

Interakcje
Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują aktywność oksydazy ksantynowej, co ogranicza przekształcanie biologicznie czynnego kwasu 6-tioinozynowego w nieczynny kwas 6-tiomoczowy - dawkę azatiopryny lub 6-merkaptopuryny należy zmniejszyć do 1/4. Azatiopryna może wzmocnić blokadę przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego wywołaną przez związki depolaryzujące, np. sukcynylocholinę oraz osłabić blokadę wywołaną przez związki niedepolaryzujące, np. tubokurarynę. Azatiopryna hamuje działanie przeciwzakrzepowe warfaryny. Należy unikać, jeśli to możliwe, jednoczesnego stosowania cytostatyków lub leków o działaniu mielosupresyjnym, takich jak penicylamina. Istnieją sprzeczne doniesienia kliniczne dotyczące wystąpienia poważnych zaburzeń hematologicznych w wyniku interakcji azatiopryny z kotrimoksazolem. Podczas jednoczesnego stosowania azatiopryny i kaptoprylu mogą wystąpić zaburzenia hematologiczne. Cymetydyna i indometacyna mogą powodować zaburzenia hematologiczne, które mogą być nasilone przez jednoczesne podawanie azatiopryny. Badania in vitro wykazały, że pochodne aminosalicylanów np. olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna hamują aktywność metylotransferazy tiopuryny (TPMT) i dlatego leki te należy ostrożnie stosować u pacjentów leczonych jednocześnie azatiopryną. Wykazano in vitro zaburzenie metabolizmu azatiopryny w ludzkich komórkach wątroby w obecności furosemidu (nie jest znane kliniczne znaczenie tej interakcji). Teoretycznie immunosupresyjne działanie azatiopryny może wywołać nietypową, szkodliwą dla zdrowia pacjenta reakcję organizmu na szczepionkę zawierającą żywe drobnoustroje, dlatego stosowanie takich szczepionek u pacjentów leczonych azatiopryną jest przeciwwskazane. W przypadku szczepionek zawierających zabite drobnoustroje, możliwe jest osłabienie odpowiedzi organizmu na szczepionkę, co wykazano u pacjentów leczonych azatiopryną i glikokortykosteroidami, poddanych szczepieniu przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Badanie kliniczne obejmujące niewielką liczbę pacjentów wykazało, że standardowe dawki terapeutyczne azatiopryny nie wywierały szkodliwego wpływu na reakcję organizmu po podaniu poliwalentnej szczepionki przeciwko zakażeniom wywołanym przez dwoinkę zapalenia płuc.

Dawkowanie
Doustnie. Jeżeli pacjent nie jest w stanie przyjmować leku doustnie, można stosować azatioprynę dożylnie. Należy zaprzestać stosowania preparatu w postaci iniekcji, kiedy tylko możliwe stanie się doustne podawanie leku. Podczas ustalania szczegółowego schematu leczenia należy korzystać z odpowiedniej literatury fachowej. Wskazania transplantologiczne u dorosłych i dzieci: w zależności od przyjętego schematu leczenia immunosupresyjnego w pierwszym dniu można podać dawkę do 5 mg/kg mc. na dobę doustnie. Zaleca się dawkę podtrzymującą w zakresie 1-4 mg/kg mc. na dobę, dawkę należy dostosować w zależności od klinicznego stanu pacjenta i tolerancji hematologicznej. Ze względu na niebezpieczeństwo odrzucenia przeszczepu leczenie należy prowadzić bezterminowo, nawet jeśli konieczne są tylko małe dawki. W innych wskazaniach u dorosłych i dzieci zwykle dawka początkowa wynosi 1-3 mg/kg mc. na dobę, dawkę należy dostosować w obrębie podanego zakresu, w zależności od reakcji klinicznej (która może wystąpić dopiero po tygodniach lub miesiącach leczenia) i tolerancji hematologicznej. Po wystąpieniu wyraźnego działania leczniczego, należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do możliwie najmniejszej, jeśli w ciągu 3 miesięcy leczenia stan pacjenta się nie poprawia, należy rozważyć odstawienie leku. Dobowe dawki podtrzymujące mogą wynosić od mniej niż 1 mg/kg mc. do 3 mg/kg mc.
U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością nerek i (lub) wątroby należy stosować dawki mieszczące się w dolnym zakresie zalecanego dawkowania.

Uwagi
Podczas pierwszych 8 tyg. leczenia wskazane jest wykonywanie pełnego badania morfologii krwi wraz z oznaczaniem liczby płytek raz w tyg., a nawet częściej, jeśli podaje się duże dawki preparatu oraz w przypadku ciężkiej niewydolności nerek i (lub) wątroby. W późniejszym okresie leczenia częstość badań krwi można zmniejszyć. Zaleca się jednak, aby pełne badanie morfologii krwi przeprowadzać co miesiąc, a przynajmniej nie rzadziej niż raz na 3 miesiące. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy regularnie przeprowadzać badania czynnościowe wątroby. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów skóry należy zminimalizować ekspozycję na promieniowanie UV i światło słoneczne (należy zalecić pacjentom noszenie odzieży chroniącej przed promieniowaniem UV oraz używanie kremów fotoprotekcyjnych zawierających silne filtry anty-UV).