IGF-1 w medycynie.




Po 25 latach terapia dla chorych z niskorosłością spowodowaną niedoborem IGF-1 dostępna w Polsce. „Na ten lek klinicyści w Europie czekali 25 lat" - powiedział prof. dr hab. n. med. Tomasz Romer podczas sesji poprzedzającej XVIII Sympozjum Polskiego Towarzystwa Endokrynologii Dziecięcej, które odbyło się 4 września w Gdańsku. Specjaliści z dziedziny endokrynologii mówili o przełomie, jakim w leczeniu niskorosłości jest rekombinowany ludzki insulinopodobny czynnik wzrostu (rhIGF-1). Do czasu pojawienia się rhIGF-1 możliwości leczenia dzieci o niskim wzroście były ograniczone. Nie istniała metoda leczenia pacjentów niereagujących na leczenie hormonem wzrostu lub nietolerujących tej terapii. W Polsce z powodu niedoboru wzrostu hormonem wzrostu leczy się obecnie ok. 3 tysięcy dzieci . W przypadku pacjentów, u których choroba ta jest uwarunkowana niedoborem hormonu IGF-1, niedobór wzrostu jest większy, a leczenie ich hormonem wzrostu jest nieskuteczne. Jedyną formą terapii jest podawanie im rekombinowanego, ludzkiego insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (rhIGF-1).Chorzy z niedoborem IGF-1 stanowią znacznie mniejszą grupę niż ci z niedoborem hormonu wzrostu. Szacuje się, że stanowią oni ok. 2% wszystkich pacjentów z niedoborem wzrostu. Dlatego koszty społeczne takiej terapii są niższe niż późniejsze leczenie powikłań powstałych wskutek niedoboru IGF-1. Potwierdzają to badania przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych, według których nieleczenie pacjentów z niedoborem wzrostu powoduje znacznie wyższe koszty, wynikające z konieczności zapewnienia im dalszej opieki medycznej, a także stworzenia im odpowiednich warunków ekonomiczno - socjalnych.

Diagnozę niedoboru IGF-1 można postawić w oparciu o dane kliniczne i wyniki badań hormonalnych. Do tego celu wykorzystuje się między innymi tzw. test generacji IGF-1.
W przypadku braku wzrostu stężenia IGF-1 w odpowiedzi na podawany hormon wzrostu można stwierdzić defekt przekazu sygnału wzrostowego, czyli stan który wymaga zastosowania terapii rekombinowanym, ludzkim IGF-I. W dalszych badaniach molekularnych należy także podjąć starania w celu zidentyfikowania miejsca uszkodzenia w drodze transdukcji sygnału wzrostowego.

„W tej chwili najważniejsze jest zastosowanie terapii rhIGF-I u pierwszego pacjenta w Polsce. To powinno otworzyć możliwości leczenia dla następnych dzieci" - powiedział oc. dr hab. n. med. Andrzej Kędzia. - „Terapia rekombinowanym IGF-1 pozwala osiągnąć efekty w postaci uzyskania optymalnego wzrostu końcowego. Decyzję o wdrożeniu leczenia podejmuje zawsze zespół lekarzy w porozumieniu z rodzicami pacjenta."

Specjaliści z dziedziny endokrynologii podkreślają, że leczenie dzieci z niedoborem wzrostu jest również istotne ze względów społecznych. Osoby dotknięte tym problemem mogą mieć trudności emocjonalne wynikające z faktu, że są wyeliminowane ze swojego kręgu rówieśniczego, nie czują się akceptowane przez otoczenie. Wykluczenie ze środowiska może rzutować na ich dalszy rozwój, a także na całe późniejsze życie - mogą mieć problemy z nawiązywaniem kontaktów, realizowaniem się zawodowo, czy kłopoty z zakładaniem rodziny.

Dlatego optymistyczny jest fakt, że postęp wiedzy, jaki dokonał się w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat, pozwala na to, aby dzieci z niedoborami wzrostu były prawidłowo diagnozowane i leczone.

Insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF - 1; ang. insulin-like growth factor) GF-1 jest znany już od lat pięćdziesiątych XX wieku, jako cząsteczka został opisany dopiero w 1978 r. Ludzki IGF-1 (rhIGF-1) został po raz pierwszy wytworzony metodą biotechnologii w 1984 r., zaś wstępne wyniki eksperymentalnego leczenia dzieci o niskim wzroście tym czynnikiem opublikowano
w latach 90-tych (między innymi u pierwszego polskiego pacjenta). Terapia preparatem rhIGF-1 stała się możliwa po opracowaniu metod wytwarzania tego czynnika na dużą skalę i po kompleksowych badaniach klinicznych.


25 lat temu po raz pierwszy zastosowano leczenie rekombinowanym, ludzkim IGF-1. Pierwszy na świecie pacjent został zdiagnozowany przez prof. dr hab. n. med. Tomasza Romera i pochodził z Polski. Prof. Romer uczestniczył w jego leczeniu w Stanach Zjednoczonych.

Niskorosłość
Inaczej zwana niedoborem wzrostu to zaburzenie wzrastania, które ocenia się na podstawie porównań
z dziećmi tej samej płci w tym samym wieku. Niskorosłe dziecko ma wzrost niższy od wartości
3. centyla dla danej populacji i/lub niższy o dwa lub więcej kanały centylowe w porównaniu do średniego wzrostu rodziców, także określonego w wartościach centylowych. Przyczyny niskorosłości mogą być różne, np.
- zaburzenia w funkcjonowaniu układu hormonalnego (najczęściej niedobór hormonu wzrostu i/lub czynnika IGF-1),
- uwarunkowania genetyczne,
- niedożywienie,
- czynniki środowiskowe,
- choroby przebiegające bez zaburzeń wydzielania hormonu wzrostu.



1. za prof. dr hab. n. med. Ewą Małecką - Tanderą (XVIII Sympozjum PTED, Gdańsk, 4 września 2008)
2. za prof. dr hab. n. med. Ewą Małecką - Tanderą (XVIII Sympozjum PTED, Gdańsk, 4 września 2008)

igf-1 w sporcie



Zasadniczym celem stosowania substancji zakazanych
w sporcie jest nieuczciwe uzyskanie przewagi w rywalizacji.
Naturalną tego konsekwencją jest mała liczba
dostępnych wiarygodnych danych, które mogłyby potwierdzić
(ew. zanegować) korzyści ze stosowania określonej
metody nielegalnego wspomagania.
Sprawę dodatkowo komplikuje fakt, że sportowcy
korzystają najczęściej z kilku środków dopingowych
jednocześnie. W takiej sytuacji próba racjonalizacji ich
działania jest z naukowego punktu widzenia trudna lub
wręcz niemożliwa.
W ciągu ostatnich trzech dekad opisano dokładnie
mechanizmy oddziaływania hormonu wzrostu (GH,
growth hormone) na organizm. Po okresie fascynacji efektami
hormonu, które opisano w publikacjach z przełomu
lat 80. i 90. XX wieku [1–3], wiele doniesień doprecyzowało
lub zweryfikowało wcześniejsze sugestie.
Aktualnie GH (oraz insulinopodobny czynnik wzrostu
1 [IGF-1, insulin-like growth factor 1]) jest obok erytropoetyny
i insuliny jednym z najczęściej stosowanych
polipeptydowych środków dopingujących. Hormon
wzrostu jest wykorzystywany nie tylko przez samych
zawodników, ale także aplikowany zwierzętom
startującym w zawodach w celu poprawy wydolności
fizycznej i przyspieszenia gojenia się ran [4].
Historia wykorzystania GH i IGF-1
jako środków dopingujących
Hormon wzrostu był ekstrahowany z ludzkich zwłok
od lat 50. XX wieku i stosowany w leczeniu dzieci z somatotropinową
niedoczynnością przysadki. W 1985 roku ze względu na przypadki wystąpienia choroby
Creutzfeldta-Jakoba zastąpiono go preparatem GH,
uzyskiwanym za pomocą metod inżynierii genetycznej.
Rekombinowany ludzki GH doczekał się zatwierdzenia
przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków
(FDA, Food and Drug Administration) jako środek
terapeutyczny dla dorosłych dopiero w 1996 roku.
Wzmianki o GH jako „nowym, ekscytującym anaboliku”
można znaleźć w „podziemnych” poradnikach
dopingu steroidowego z początku lat 80. ubiegłego wieku
[5]. W wywiadzie dla mediów z sierpnia 1984 roku
amerykański endokrynolog prof. Robert Kerr oświadczył,
że wielu medalistów olimpiady z Los Angeles
przyjmowało pod jego kontrolą GH. Międzynarodowy
Komitet Olimpijski umieścił GH na liście substancji zabronionych
w 1989 roku. W tym czasie Ben Johnson,
zdyskwalifikowany złoty medalista biegu na 100 m
z igrzysk olimpijskich w Seulu zeznał pod przysięgą,
że stosował w celach dopingowych steroidy androgenno-
anaboliczne, ale także hormon wzrostu [6]. W kolejnych
latach ampułki z GH znajdowano między innymi
w samochodach ekip biorących udział w Tour de France,
w bagażu chińskiego pływaka na mistrzostwach
świata w pływaniu w 1998 roku w Perth czy wśród osobistych
rzeczy trenera australijskiej kadry olimpijskiej
w 2000 roku. Znamienny przypadek miał miejsce 6 miesięcy
przed olimpiadą w Sydney, kiedy to z hurtowni
farmaceutycznej w Australii skradziono około
1600 ampułek zawierających GH. W jednym przypadku
doping GH wpłynął także na sukces polskich sportowców.
W 2008 roku sztafeta 4 × 400 m „wywalczyła”
dla Polski mistrzostwo świata z 1999 roku. Stało się tak,
ponieważ członek zwycięskiej amerykańskiej ekipy
(Antonio Pettigrew) przyznał się do stosowania dopingu
GH w latach 1997–2003.
O dużej skali rozpowszechnienia dopingu GH
świadczą wyniki badania przeprowadzonego w Stanach
Zjednoczonych wśród 500 sportowców stosujących
anaboliki. Okazało się, że co czwarty badany jednocześnie
ze steroidami anabolicznymi stosuje GH [7].
Znacznie mniej wiadomo na temat wykorzystywania
w celach dopingowych IGF-1. Prawdopodobnie sportowcy
stosują go od momentu wprowadzenia rekombinowanego
IGF-1 do zastosowań terapeutycznych.
Mimo że testy na okoliczność dopingu GH przeprowadza
się od igrzysk olimpijskich w Atenach w 2004 roku,
to żadnemu zawodnikowi nie udowodniono dotąd
przyjmowania preparatów GH czy IGF-1.
Oś GH/IGF-1
Jako hormon peptydowy GH może być podawany jedynie
drogą pozajelitową (w praktyce podskórnie).
Nieświadomi zawodnicy często stykają się z ofertami
producentów oferujących rzekomy GH w postaci preparatów
doustnych lub wziewnych.
Najważniejsza forma GH produkowana przez przysadkę
mózgową ma masę cząsteczkową 22 kD i jest
identyczna z rekombinowanym ludzkim GH. Fakt ten
uniemożliwia proste odróżnienie egzogennych cząstek
GH w trakcie kontroli antydopingowej. Wydaje się, że
izoformy GH syntezowane w organizmie w stosunkowo
niewielkich ilościach (20 kD, 17 kD i in.) nie są dostępne
w postaci farmakologicznej.
Wydzielanie GH ma charakter pulsacyjny z największą
częstotliwością i amplitudą pulsów w godzinach
nocnych (po zaśnięciu). Okres półtrwania GH
w krwioobiegu jest krótki, wynosi około 20–50 minut.
Do najważniejszych bodźców doprowadzających do
zwiększenia stężenia GH należą:
— sen,
— wysiłek fizyczny,
— grelina,
— hipoglikemia,
podaż aminokwasów i białek,
— stymulacja adrenergiczna,
— estrogeny, testosteron, serotonina, histamina,
— klonidyna, propranolol, bromokryptyna.
Wśród stanów wpływających na zmniejszenie wydzielania
GH można wymienić: nad- i niedoczynność
tarczycy, przewlekłą hiperkortyzolemię, podwyższone
stężenie progesteronu, otyłość, starzenie się.
Hormon wzrostu wywołuje w organizmie efekty:
— anaboliczne, w dużym stopniu wywoływane pośrednio
przez IGF-1 (zwiększanie wychwytu aminokwasów,
przyspieszenie transkrypcji i translacji
mRNA, hamowanie proteolizy, zwiększanie ilości
jąder w komórkach mięśniowych, wzrost objętości
i masy włókien mięśniowych);
— lipolityczne (w sposób niezależny od IGF-1) poprzez
bezpośrednią aktywację cyklazy adenylowej, następnie
aktywację cAMP-zależnej kinazy białkowej oraz
fosforylację i aktywację hormono-wrażliwej lipazy;
— diabetogenne (zmniejsza wykorzystanie węglowodanów
poprzez utrudnienie wychwytu glukozy);
— stymulujące wzrost kości długich;
— stymulujące układ immunologiczny (zwiększa produkcję
przeciwciał, limfocytów T, interleukiny 2,
leukocytów, aktywuje limfocyty NK; przyspiesza
dojrzewanie makrofagów w tkankach; zwiększa
migrację limfocytów T do grasicy);
— modulujące stan ośrodkowego układu nerwowego
u młodych osób (funkcje poznawcze, sen, samopoczucie);
— mitogenne (pobudza erytropoezę in vitro i in vivo,
a w badaniach in vitro i na zwierzętach doświadczalnych
indukuje także rozwój nowotworów — chłoniaków,
białaczek, raka pęcherza moczowego jedynie w sytuacji mechanicznej stymulacji mięśnia.
Insulinopodobny czynnik wzrostu 1 i MGF różnią się
budową, powinowactwem do receptorów i okresem
półtrwania. Obecność peptydowej domeny E decyduje
o zdolności MGF indukowania podziału jednojądrowych
mioblastów. Mechaniczny czynnik wzrostu na
drodze autokrynnej i parakrynnej wpływa na stan produkujących
go mięśni. Zwiększenie stężenia MGF
mRNA wykazano na przykład u młodych osób pod
wpływem ćwiczeń prostowników kolana składających się
z 10 zestawów po 6 powtórzeń o intensywności stanowiącej
80% maksymalnego pojedynczego powtórzenia.
Insulinopodobny czynnik wzrostu 1, poza zwiększaniem
syntezy protein i chondromukoprotein, stymuluje
także procesy naprawcze, zwiększa glikolizę,
zmniejsza lipolizę, wpływa stymulująco na układ immunologiczny,
przyspiesza wzrost, hamuje apoptozę.
Podobnie jak GH, IGF-1 jest w osoczu związany ze specyficznymi
białkami nośnikowymi, które modulują
jego działania. Okres półtrwania wolnego IGF-1 jest
krótszy niż GH i wynosi kilka minut. Zmiany osoczowego
stężenia IGF-1 pod wpływem krótkotrwałego
wysiłku fizycznego są znacznie słabiej wyrażone niż
w przypadku GH. Z kolei systematyczny trening
sportowy najprawdopodobniej nie zmienia podstawowych stężeń IGF-1 i GH. Insulinopodobny czynnik
wzrostu 1 bierze udział w regeneracji tkanek, głównie
tkanki łącznej. Stężenie IGF-1 obniżają glikokortykosteroidy,
a zwiększają na przykład parathormon, prostaglandyna
E2.
Hormon wzrostu i IGF-1 w sporcie
Jednym z argumentów przemawiających za stosowaniem
GH w sporcie miał być wzrost jego stężenia pod
wpływem wysiłku fizycznego.
Przykładowo intensywne ćwiczenie fizyczne wykonywane
przez 10 minut wywołuje wzrost stężenia GH,
który może utrzymywać się nawet przez 120 minut po
jego zakończeniu [9]. W przypadku sportowców duże
znaczenie ma także stres, który synergicznie z wysiłkiem
fizycznym powoduje fizjologiczne zwiększenie
stężenia GH. Zjawisko to zostało udokumentowane
między innymi badaniami włoskiej złotej medalistki
z igrzysk olimpijskich w Sydney, którą bezpodstawnie
oskarżono o stosowanie dopingu GH na podstawie jednorazowego
badania próbki krwi [10].
Szacuje się, że zawodnicy przyjmują GH w dawce
3–8 mg/dobę w ciągu 3–4 dni każdego tygodnia. Średnia
dawka GH wynosi więc 1–2 mg w ciągu 24 godzin.
Jest ona 2–3-krotnie większa od dobowej, fizjologicznej
sekrecji z przysadki [11]. Z informacji ustnych uzyskiwanych
od trenerów i zawodników wynika, że często
wykorzystuje się schemat: 2 mg GH/dobę w połąpołą-
Rycina 1. Wpływ ludzkiego rekombinowanego GH na metabolizm
węglowodanów, białek i tłuszczów u osób bez zaburzeń osi GH/
IGF-1 (≠ — wzrost, Ø — spadek)
Figure 1. Effects of GH administration on carbohydrate, protein
and fat metabolism in subjects with intact GH/IGF-1 axis (≠ —
increased, Ø — decreased)
392
Hormon wzrostu i IGF-1 w sporcie Paweł Jóźków, Marek Mędraś
PRACE POGLĄDOWE
czeniu z 3500 mg steroidów androgenno-anabolicznych/
tydzień. Znane są także przypadki stosowania
przez zawodników (w Polsce) GH w ilości do 4 mg/dobę.
Czas trwania takiego cyklu wynosi zwykle około dwudziestu
tygodni. Można przyjąć, że aktywny w danym
sezonie startowym zawodnik, przedstawiciel dyscypliny
siłowo-wytrzymałościowej przyjmuje GH przez
6–8 miesięcy w ciągu roku.
W wynikach prawidłowo zaprojektowanych badań
klinicznych trudno jednak znaleźć argumenty potwierdzające
skuteczność GH jako środka dopingującego.
Przykładowo autorzy jednego ze studiów oceniali
wpływ GH na zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego
u osób ćwiczących przez 90 minut na cykloergometrze
przy 65% i 75% VO2max (maksymalna zdolność
pochłaniania tlenu). Zaobserwowali, że jednorazowa
iniekcja GH prowadziła do wzrostu stężenia mleczanów
i zmniejszała wydolność wysiłkową ćwiczących [12].
Nie wykazano także wpływu GH na syntezę białek
mięśniowych u młodych zdrowych osób [13], w tym
także sportowców [14, 15].
W randomizowanym badaniu przeprowadzonym
metodą podwójnie ślepej próby z placebo porównywano
także wpływ samego GH (dawka końcowa 1,77 jm./d.),
GH z treningiem oporowym (3 sesje w tygodniu), treningu
oporowego z placebo i samego placebo na siłę
mięśniową starszych osób. Okazało się, że po zakończeniu
12-tygodniowego programu siła mięśniowa
wzrosła istotnie statystycznie tylko u osób poddanych
treningowi oporowemu i jednocześnie otrzymujących
placebo. Nie wykazano wpływu GH na moc mięśniową,
przekrój poprzeczny mięśnia czy wielkość włókien mięśniowych
[16].
W jednym z ostatnich badań nad GH jako środkiem
wspomagania wysiłku, z podwójnie ślepą próbą i placebo,
brało udział 30 młodych, aktywnych fizycznie osób
(15 mężczyzn i 15 kobiet). Byli oni randomizowani do
grupy otrzymującej niższą (0,1 jm./kg mc./d.), wyższą
dawkę GH (0,2 jm./kg mc./d.) lub placebo w ciągu kolejnych
28 dni. Okazało się, że ani mniejsza, ani większa
dawka GH nie miała wpływu na VO2max czy maksymalną
moc podczas ćwiczeń fizycznych. Hormon wzrostu nie
wpłynął również na zmiany masy mięśniowej [8].
Warto w tym miejscu wspomnieć o najbardziej oczywistym
przykładzie nadmiaru GH w organizmie, czyli
akromegalii. U pacjentów z makrogruczolakami przysadki
produkującymi GH dochodzi do wzrostu masy
mięśniowej, ale histologicznie i klinicznie ujawniają się
cechy miopatii, a wraz z długością trwania choroby
pacjenci skarżą się na ból i osłabienie mięśniowe.
W innym eksperymencie GH podawano młodym,
zdrowym osobom w docelowej dawce 2 mg/dobę przez
8 tygodni. Część badanych mężczyzn dodatkowo otrzymywała
testosteron w dawce 250 mg/tydzień między
3. a 8. tygodniem. Autorzy pracy odnotowali, że dołączenie
testosteronu doprowadziło do mniejszego wzrostu
stężenia IGF-1, niż w przypadku stosowania samego
GH [17].
Obok GH i IGF-1 na liście zabronionych substancji
dopingujących znajdują się także MGF. Uważa się, że
MGF mają wpływ na pobudzanie wzrostu włókien mięśniowych
pod wpływem wysiłku fizycznego poprzez
zwiększanie proliferacji i różnicowania komórek towarzyszących.
Działania te są mediowane przez specyficzne
receptory dla IGF-1, których ekspresja zwiększa się
pod wpływem aktywności fizycznej.
W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach
laboratoryjnych wykazano, że genetyczna manipulacja
polegająca na zwiększeniu ekspresji IGF-1 w miocytach
doprowadziła do 15-procentowego wzrostu
masy ciała i 14-procentowego wzrostu siły mięśniowej
bez zmian stężenia IGF-1 w osoczu [18]. Według niektórych
autorów wzrost stężenia IGF-1 w zakresie mięśni
szkieletowych pojawia się po okresie tygodnia intensywnej
aktywności fizycznej. Natomiast zwiększenie
MGF mRNA odnotowywano już po 2 dniach od
momentu wykonania zestawu ćwiczeń koncentrycznych
i ekscentrycznych. Stosowanie egzogennego IGF-1
w połączeniu z treningiem fizycznym prowadziło do
zwiększenia się ilości jąder w komórkach mięśniowych
oraz zwiększenia objętości włókien mięśniowych [19, 20].
Wydawać się może, że faktów dotyczących klinicznych
obserwacji związanych ze stosowaniem GH/IGF-1
nie można bezpośrbezpośrednio odnieść do dopingu tymi substancjami,
ponieważ sportowcy stosują zwykle dawki
wielokrotnie wyższe od terapeutycznych. Należy zaznaczyć,
że w przeszłości podważano takie sugestie.
Jednocześnie wskazywano na fakt, że doskonalenie
metod kontroli antydopingowej w tym zakresie (realizowane
przez Światową Organizację Antydopingową)
w gruncie rzeczy stoi w sprzeczności z brakiem naukowych
dowodów na działanie preparatów GH/IGF-1 [21].
Sugerowano także, że przewaga jaką hipotetycznie
zyskują zawodnicy stosujący na przykład GH może być
na tyle nieduża, że typowe badania kliniczne nie są
w stanie jej wykazać [6]. W takim ujęciu efekt środka
dopingującego można byłoby jednak porównywać
z efektem placebo.
Znacznie istotniejsza jest kwestia jednoczesnego korzystania
przez sportowców z więcej niż jednego środka
dopingującego. Źródła internetowe lub ustne informacje
od zawodników wskazują, że preparaty wpływające
na oś GH/IGF-1 są w większości wypadków podawane
łącznie ze steroidami androgenno-anabolicznymi.
Innym preparatem często kojarzonym z GH i IGF-1 jest
insulina. Wydaje się, że sedno wpływów ergogenicznych
związanych z dopingiem endokrynologicznym
leży właśnie w kojarzeniu substancji anabolicznych.
393
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2009; 60 (5)
PRACE POGLĄDOWE
Odrębnym zagadnieniem jest wykorzystywanie
substancji stymulujących sekrecję GH. Dobrze udokumentowane
są tu efekty aminokwasów, takich jak:
ornityna, arginina, lizyna, glutamina, a-ketoglutaral, glicyna
czy tryptofan. Stężenie GH wzrasta także po podaży
somatoliberyny, niacyny, wielu leków (lewodopa,
hydergina, klonidyna, fenytoina), kilkuaminokwasowych
związków (GHRP 6, GHRP 2) czy heksareliny.
Jednakże tego typu surogatów GH w dopingu się nie
stosuje.
Działania niepożądane
preparatów GH/IGF-1
Blisko 100% sportowców przyznających się do stosowania
niedozwolonego wspomagania zaobserwowała
u siebie działania niepożądane wykorzystywanych preparatów
[7].
Do najczęściej występujących działań niepożądanych
stosowania GH u ludzi zdrowych należą:
— retencja wody, obrzęki;
— zespół cieśni nadgarstka;
— bóle stawów, bóle mięśni;
— insulinooporność, zwiększone ryzyko ujawnienia
cukrzycy;
— biegunka;
— migotanie przedsionków;
— nadciśnienie i niedociśnienie tętnicze;
— bóle głowy, zawroty głowy;
— szum w uszach, łagodne nadciśnienie śródczaszkowe;
— ginekomastia;
— rozwój wola i niedoczynność tarczycy, prawdopodobnie
wzrost ryzyka raka prostaty, raka sutka, raka
jelita grubego.
W niedawno opublikowanej pracy próbowano odtworzyć
schemat korzystania z niedozwolonego dopingu GH
przez zawodników. W ciągu 8-tygodniowego okresu podawania
GH lub GH z androgenami (tylko u mężczyzn)
zaobserwowano, że zarówno w grupie kobiet, jak i mężczyzn
najczęściej dochodziło do ujawniania się obrzęków.
Ponadto w podgrupie mężczyzn statystycznie częściej niż
w grupie otrzymującej placebo relacjonowano bóle stawów,
bóle mięśni oraz parestezje [17].
W zgodzie z powyższym są dane pochodzące z przeglądu
badań nad wykorzystaniem rekombinowanego
ludzkiego GH w terapii [22]. Autorzy wyżej wymienionego
opracowania odnotowali, że obrzęki, zespół cieśni
nadgarstka i bóle stawów stanowią trzy najbardziej
typowe skutki uboczne terapii GH. Statystycznie częściej
niż u osób niestosujących GH stwierdzano także
ginekomastię.
Doping GH/IGF-1, a konkretnie korzystanie ze wspólnych
igieł, wiąże się z możliwością zachorowania na wirusowe
zapalenie wątroby. Ponadto w piśmiennictwie
wciąż odnotowywane są przypadki korzystania z GH

Obok GH i IGF-1 na liście zabronionych substancji
dopingujących znajdują się także MGF. Uważa się, że
MGF mają wpływ na pobudzanie wzrostu włókien mięśniowych
pod wpływem wysiłku fizycznego poprzez
zwiększanie proliferacji i różnicowania komórek towarzyszących.
Działania te są mediowane przez specyficzne
receptory dla IGF-1, których ekspresja zwiększa się
pod wpływem aktywności fizycznej.
W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach
laboratoryjnych wykazano, że genetyczna manipulacja
polegająca na zwiększeniu ekspresji IGF-1 w miocytach
doprowadziła do 15-procentowego wzrostu
masy ciała i 14-procentowego wzrostu siły mięśniowej
bez zmian stężenia IGF-1 w osoczu [18]. Według niektórych
autorów wzrost stężenia IGF-1 w zakresie mięśni
szkieletowych pojawia się po okresie tygodnia intensywnej
aktywności fizycznej. Natomiast zwiększenie
MGF mRNA odnotowywano już po 2 dniach od
momentu wykonania zestawu ćwiczeń koncentrycznych
i ekscentrycznych. Stosowanie egzogennego IGF-1
w połączeniu z treningiem fizycznym prowadziło do
zwiększenia się ilości jąder w komórkach mięśniowych
oraz zwiększenia objętości włókien mięśniowych [19, 20].
Wydawać się może, że faktów dotyczących klinicznych
obserwacji związanych ze stosowaniem GH/IGF-1
nie można bezpośrednio odnieść do dopingu tymi substancjami,
ponieważ sportowcy stosują zwykle dawki
wielokrotnie wyższe od terapeutycznych. Należy zaznaczyć,
że w przeszłości podważano takie sugestie.
Jednocześnie wskazywano na fakt, że doskonalenie
metod kontroli antydopingowej w tym zakresie (realizowane
przez Światową Organizację Antydopingową)
w gruncie rzeczy stoi w sprzeczności z brakiem naukowych
dowodów na działanie preparatów GH/IGF-1 [21].
Sugerowano także, że przewaga jaką hipotetycznie
zyskują zawodnicy stosujący na przykład GH może być
na tyle nieduża, że typowe badania kliniczne nie są
w stanie jej wykazać [6]. W takim ujęciu efekt środka
dopingującego można byłoby jednak porównywać
z efektem placebo.
Znacznie istotniejsza jest kwestia jednoczesnego korzystania
przez sportowców z więcej niż jednego środka
dopingującego. Źródła internetowe lub ustne informacje
od zawodników wskazują, że preparaty wpływające
na oś GH/IGF-1 są w większości wypadków podawane
łącznie ze steroidami androgenno-anabolicznymi.
Innym preparatem często kojarzonym z GH i IGF-1 jest
insulina. Wydaje się, że sedno wpływów ergogenicznych
związanych z dopingiem endokrynologicznym
leży właśnie w kojarzeniu substancji anabolicznych.
393
Endokrynologia Polska/Polish Journal of Endocrinology 2009; 60 (5)
PRACE POGLĄDOWE
Odrębnym zagadnieniem jest wykorzystywanie
substancji stymulujących sekrecję GH. Dobrze udokumentowane
są tu efekty aminokwasów, takich jak:
ornityna, arginina, lizyna, glutamina, a-ketoglutaral, glicyna
czy tryptofan. Stężenie GH wzrasta także po podaży
somatoliberyny, niacyny, wielu leków (lewodopa,
hydergina, klonidyna, fenytoina), kilkuaminokwasowych
związków (GHRP 6, GHRP 2) czy heksareliny.
Jednakże tego typu surogatów GH w dopingu się nie
stosuje.
Działania niepożądane
preparatów GH/IGF-1
Blisko 100% sportowców przyznających się do stosowania
niedozwolonego wspomagania zaobserwowała
u siebie działania niepożądane wykorzystywanych preparatów
[7].
Do najczęściej występujących działań niepożądanych
stosowania GH u ludzi zdrowych należą:
— retencja wody, obrzęki;
— zespół cieśni nadgarstka;
— bóle stawów, bóle mięśni;
— insulinooporność, zwiększone ryzyko ujawnienia
cukrzycy;
— biegunka;
— migotanie przedsionków;
— nadciśnienie i niedociśnienie tętnicze;
— bóle głowy, zawroty głowy;
— szum w uszach, łagodne nadciśnienie śródczaszkowe;
— ginekomastia;
— rozwój wola i niedoczynność tarczycy, prawdopodobnie
wzrost ryzyka raka prostaty, raka sutka, raka
jelita grubego.
W niedawno opublikowanej pracy próbowano odtworzyć
schemat korzystania z niedozwolonego dopingu GH
przez zawodników. W ciągu 8-tygodniowego okresu podawania
GH lub GH z androgenami (tylko u mężczyzn)
zaobserwowano, że zarówno w grupie kobiet, jak i mężczyzn
najczęściej dochodziło do ujawniania się obrzęków.
Ponadto w podgrupie mężczyzn statystycznie częściej niż
w grupie otrzymującej placebo relacjonowano bóle stawów,
bóle mięśni oraz parestezje [17].
W zgodzie z powyższym są dane pochodzące z przeglądu
badań nad wykorzystaniem rekombinowanego
ludzkiego GH w terapii [22]. Autorzy wyżej wymienionego
opracowania odnotowali, że obrzęki, zespół cieśni
nadgarstka i bóle stawów stanowią trzy najbardziej
typowe skutki uboczne terapii GH. Statystycznie częściej
niż u osób niestosujących GH stwierdzano także
ginekomastię.
Doping GH/IGF-1, a konkretnie korzystanie ze wspólnych
igieł, wiąże się z możliwością zachorowania na wirusowe
zapalenie wątroby. Ponadto w piśmiennictwie
wciąż odnotowywane są przypadki korzystania z GH
pochodzącego z ludzkich zwłok. W takich sytuacjach
istnieje także ryzyko rozwinięcia się chorób przenoszonych
przez priony. Powikłania niekontrolowanego stosowania
IGF-1 są bardzo liczne. Do częstszych skutków
ubocznych zalicza się hipoglikemię (dlatego IGF-1 jest stosowany
po posiłku) oraz przerost grasicy, migdałków
podniebiennych, wzrost ciśnienia śródczaszkowego, ból
głowy, występowanie reakcji uczuleniowych, osłabienie
słuchu i przerost tkanek w miejscu wstrzyknięcia. Wymienia
się tu także między innymi niepokój, nieostre widzenie,
zawroty głowy, ból w klatce piersiowej, duszność,
nudności, zmęczenie i depresję.
Chociaż trudno mówić o jednoznacznych dowodach,
sugeruje się występowanie związku między długotrwale
utrzymującymi się wysokimi stężeniami GH
i IGF-1, a ryzykiem zachorowania na raka czy możliwością
progresji choroby nowotworowej [23].
Kontrola antydopingowa zawodników
podejrzanych o stosowanie dopingu GH/IGF-1
Generalnie możliwe są dwa podejścia do laboratoryjnego
wykrywania dopingu GH/IGF-1. Wiadomo, że
aplikacja egzogennego GH powoduje we krwi wzrost
stężenia formy 22 kD, doprowadzając jednocześnie do
obniżenia stężeń innych form wydzielanych przez przysadkę
(m.in. 20 kD i 17 kD). Metody immunologiczne
opierają się na wykorzystaniu przeciwciał monoklonalnych
łączących się preferencyjnie z izoformą 22 kD oraz
takich, które wykrywają mieszaninę izoform (tzw.
„przysadkopochodne GH”). Niestety, w tym wypadku
ocena stosunku stężeń poszczególnych form GH jest
możliwa tylko w ciągu 24–36 godzin od momentu iniekcji
środka dopingującego. Minusem jest również fakt,
że metoda ta nie pozwala na wykrywanie dopingu IGF-1
czy detekcję korzystania ze stymulatorów wydzielania GH.
Alternatywna technika polega na ocenie zmian stężeń
tak zwanych markerów działania GH w zakresie
osi IGF-1 i kości. Opiera się na ocenie między innymi:
IGF-1, IGFBP-1 (insulin-like growth factor binding protein 1),
IGFBP-2, IGFBP-3, ALS (acid labile subunit) oraz markerów
obrotu kostnego: osteokalcyny, frakcji kostnej fosfatazy
alkalicznej, C-końcowego propeptydu prokolagenu
typu I (PICP), C-końcowego telopeptydu kolagenu
typu I (ICTP) i prokolagenu typu III (PIIIP) [24, 25].
Szczególne znaczenie ma ocena IGF-1, którego stężenie
tylko w niewielkim stopniu zależy od wysiłku fizycznego
i wykazuje niewielką zmienność dobową.
Zaleca się oznaczenie całkowitego IGF-1, które koreluje
z nielegalnym wspomaganiem GH bardziej niż wolny
IGF-1. Ocena stosunków między poszczególnymi
markerami umożliwia wykrycie dopingu GH/IGF-1 po
kilkudziesięciu godzinach od momentu zastosowania.
394
Hormon wzrostu i IGF-1 w sporcie Paweł Jóźków, Marek Mędraś
PRACE POGLĄDOWE
Przy korzystaniu z wyżej opisanej techniki okno diagnostyczne
jest zdecydowanie dłuższe, może sięgać
nawet 8 tygodni. Czynnikiem zakłócającym mogą być
jednak urazy, które powodują zmiany stężeń niektórych
markerów kostnych.
Niektórzy badacze postulowali wprowadzenie swoistych
paszportów dla sportowców, które miałyby zawierać
wyjściowe wartości stężeń wielu parametrów
laboratoryjnych. Ten punkt wyjścia miałby stanowić
odniesienie do wartości stwierdzanych podczas kolejnych
kontroli [26]. Wystarczająco czułe i specyficzne
testy wykrywające doping preparatami GH w próbkach
krwi są wykorzystywane przez laboratoria akredytowane
przez Światową Organizację Antydopingową od
2004 roku. Ze względu na bardzo niskie stężenie hormonu
w moczu (100–1000-krotnie niższe niż we krwi)
nie ma w tej chwili możliwości przeprowadzenia wiarygodnego
badania na podstawie standardowej próby.
W przyszłości do kontroli antydopingowej zostaną
prawdopodobnie wprowadzone techniki opierające się
na ocenie ekspresji genów w komórkach krwi obwodowej
[26].
Wnioski
Doping przy użyciu preparatów hormonalnych wydaje
się codziennością sportu wyczynowego. Jednocześnie
istnieją uzasadnione przypuszczenia, że coraz
łatwiejszy dostęp do preparatów GH/IGF-1 mają także
osoby uprawiające sport rekreacyjnie (dyscypliny takie
jak kulturystyka i fitness).
Chociaż badania naukowe nie potwierdziły skuteczności
GH/IGF-1 w poprawianiu wyniku sportowego,
nie można całkowicie pominąć różnic między projektowanymi
w określony sposób badaniami klinicznymi
a dopingiem (dawka, skala efektu, wpływ innych środków
wspomagających).
Jednocześnie warto pamiętać, że objawy, takie jak
obrzęki tkanek miękkich, zespół cieśni nadgarstka, bóle
stawów, ginekomastia czy epizody hipoglikemii mogą
wskazywać na doping preparatami GH/IGF-1.


Piśmiennictwo
1. Salomon F, Cuneo RC, Hesp R i wsp. The effects of treatment with recombinant
human growth hormone on body composition and metabolism
in adults with growth hormone deficiency. N Engl J Med 1989; 321:
1797–1803.
2. Cuneo RC, Salomon F, Wiles CM i wsp. Growth hormone treatment in
growth hormone-deficient adults. I. Effects on muscle mass and strength.
J Appl Physiol 1991; 70: 688–694.
3. Rudman D, Feller AG, Nagraj HS i wsp. Effects of human growth hormone
in men over 60 years old. N Engl J Med 1990; 323: 1–6.
4. Bailly-Chouriberry L, Pinel G, Garcia P i wsp. Identification of recombinant
equine growth hormone in horse plasma by LC-MS/MS: a confirmatory
analysis in doping control. Anal Chem 2008; 80: 8340–8347.
5. Healy ML, Russell-Jones D. Growth hormone and sport: abuse, potential
benefits, and difficulties in detection. Br J Sports Med 1997; 31: 267–268.
6. Gibney J, Healy ML, Sonksen PH. The growth hormone/insulin-like
growth factor-I axis in exercise and sport. Endocr Rev 2007; 28: 603–624.
7. Parkinson AB, Evans NA. Anabolic androgenic steroids: a survey of 500
users. Med. Sci Sports Exerc 2006; 38: 644–651.
8. Berggren A, Ehrnborg C, Rosen T i wsp. Short-term administration of
supraphysiological recombinant human growth hormone (GH) does not
increase maximum endurance exercise capacity in healthy, active young
men and women with normal GH insulin-like growth factor I axes. J Clin
Endocrinol Metab 2005; 90: 3268–3273.
9. Stokes K, Nevill M, Frystyk J i wsp. Human growth hormone responses
to repeated bouts of sprint exercise with different recovery periods between
bouts. J Appl Physiol 2005; 99: 1254–1261.
10. Armanini D, Faggian D, Scaroni C i wsp. Growth hormone and insulinlike
growth factor I in a Sydney Olympic gold medallist. Br J Sports Med
2002; 36: 148–149.
11. Saugy M, Robinson N, Saudan C i wsp. Human growth hormone doping
in sport. Br J Sports Med 2006; 40 (supl. 1): i35–i39.
12. Lange KH, Larsson B, Flyvbjerg A i wsp. Acute growth hormone administration
causes exaggerated increases in plasma lactate and glycerol during
moderate to high intensity bicycling in trained young men. J Clin
Endocrinol Metab 2002; 87: 4966–4975.
13. Yarasheski KE, Campbell JA, Smith K i wsp. Effect of growth hormone
and resistance exercise on muscle growth in young men. Am J Physiol
1992; 262: E261–267.
14. Yarasheski KE, Zachweija JJ, Angelopoulos TJ i wsp. Short-term growth
hormone treatment does not increase muscle protein synthesis in experienced
weight lifters. J Apel Physiol 1993; 74: 3073–3076.
15. Deyssig R, Frisch H, Blum WF i wsp. Effect of growth hormone treatment
on hormonal parameters, body composition and strength in athletes.
Acta Endocrinol (Copenh) 1993; 128: 313–318.
16. Lange KH, Andersen JL, Beyer N i wsp. GH administration changes myosin
heavy chain isoforms in skeletal muscle but does not augment muscle
strength or hypertrophy, either alone or combined with resistance
exercise training in healthy elderly men. J Clin Endocrinol Metab 2002;
87: 513–523.
17. Nelson AE, Meinhardt U, Hansen JL i wsp. Pharmacodynamics of growth
hormone abuse biomarkers and the influence of gender and testosterone:
a randomized double-blind placebo-controlled study in young recreational
athletes. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2213–2222.
18. Barton ER. Viral expression of insulin-like growth factor-I isoforms promotes
different responses in skeletal muscle. J Appl Physiol 2006; 100:
1778–1784.
19. Hameed M, Lange KH, Andersen JL i wsp. The effect of recombinant
human growth hormone and resistance training on IGF-I mRNA expression
in the muscles of elderly men. J Physiol 2004; 555: 231–240.
20. Hameed M, Orrell RW, Cobbold M i wsp. Expression of IGF-I splice variants
in young and old human skeletal muscle after high resistance exercise.
J Physiol 2003; 547: 247–254.
21. Rennie MJ. Claims for the anabolic effects of growth hormone: a case of
the emperor’s new clothes? Br J Sports Med 2003; 37: 100–105.
22. Liu H, Bravata DM, Olkin I i wsp. Systematic review: the safety and efficacy
of growth hormone in the healthy elderly. Ann Intern Med 2007;
146: 104–115.
23. Tentori L, Graziani G. Doping with growth hormone/IGF-1, anabolic steroids
or erythropoietin: is there a cancer risk? Pharmacol Res 2007; 55:
359–369.
24. Longobardi S, Keay N, Ehrnborg C i wsp. Growth hormone (GH) effects
on bone and collagen turnover in healthy adults and its potential as
a marker of GH abuse in sports: a double blind, placebo-controlled study.
The GH-2000 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1505–1512.
25. Sartorio A, Agosti F, Marazzi N i wsp. Combined evaluation of resting
IGF-I, Terminal propeptide of type III procollagen (PIIINP) and C-terminal
cross-linked telopeptide of type I collagen (ICTP) levels might be useful
for detecting inappropriate GH administration in athletes: a preliminary
report. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61: 487–493.
26. Nelson AE, Ho KK. A robust test for growth hormone doping-present
status and future prospects. Asian J Androl 2008; 10: 416–425.

jak ja to przeoczylem?

czyli jest apteczniak Igfu w polsce ? czy jak to rozumiec ?

Użytkownik SLIN edytował ten post 15 grudzień 2011 - 00:12

Moze wystarczy juz ctrl+c,ctrl+v...

W Polsce procedury rejestracji są niestety dość uciążliwe nawet jak IGF-1 będzie dostepny w aptekach sprawa bezie wyglądać tak jak z hgh cena kosmos to raz , natomiast dostepność będzie znikoma podobnie jak z hgh.