Nazwa produktu leczniczego: Eprex

Skład: Epoetinum alpha
Postać farmaceutyczna: roztwór do wstrzykiwań podskórnych i dożylnych
Dawka: 4000 j.m./ml
Wielkość opakowania: 6 fiol. 1 ml
Podmiot odpowiedzialny: Janssen-Cilag International N.V.
Wytwórca: Centecor B.V.
Kraj wytwórcy (kod kraju): NL




Działanie
Erytropoetyna (epoetyna) jest glikoproteiną, która jako czynnik pobudzający mitozę i hormon różnicujący komórki stymuluje wytwarzanie erytrocytów z prekursorów pochodzących z komórek macierzystych. Erytropoetyna alfa otrzymywana metodą inżynierii genetycznej jest glikozylowana i jest identyczna pod względem sekwencji aminokwasów oraz składu węglowodanów z erytropoetyną wyizolowaną z moczu pacjentów z niedokrwistością. Po podaniu leku zwiększa się liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny, liczba retikulocytów oraz szybkość wbudowywania izotopu 59Fe. Po wielokrotnym podaniu dożylnym epoetyny alfa zdrowym ochotnikom, jej okres półtrwania wynosi około 4 h, u pacjentów z niewydolnością nerek jest on nieco przedłużony i wynosi około 5 h, u dzieci okres półtrwania wynosi 6 h. Stężenie leku we krwi jest znacznie mniejsze po podaniu podskórnym, niż po podaniu dożylnym; stężenie narasta wolno i osiąga maksimum pomiędzy 12. a 18. h od podania leku; stężenie maksymalne jest zawsze mniejsze niż po podaniu dożylnym (około 1/20 wartości). Nie obserwuje się kumulacji leku. Okres półtrwania po podaniu podskórnym preparatu wynosi około 24 h. Biodostępność leku po podaniu podskórnym jest znacznie mniejsza niż po podaniu dożylnym i stanowi około 20% biodostępności po podaniu dożylnym.

Wskazania
Leczenie niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek u dzieci i dorosłych poddawanych hemodializie oraz u dorosłych poddawanych dializie otrzewnowej. Leczenie ciężkiej niedokrwistości pochodzenia nerkowego, której towarzyszą objawy kliniczne, u dorosłych z niewydolnością nerek niepoddawanych dotychczas dializoterapii. Leczenie niedokrwistości i ograniczenie liczby koniecznych przetoczeń krwi u dorosłych pacjentów, poddawanych chemioterapii z powodu guzów litych, chłoniaka złośliwego, szpiczaka mnogiego z jednoczesnym zagrożeniem przetoczenia krwi wynikającym z ich stanu ogólnego. Leczenie niedokrwistości u dorosłych pacjentów zakażonych HIV, leczonych zydowudyną, u których stężenie endogennej erytropoetyny nie przekracza 500 j.m./l. Preparat może być stosowany w celu zwiększenia objętości autologicznej krwi u pacjentów zakwalifikowanych do programu przetoczeń autologicznych, u których nie stwierdza się dużej niedokrwistości (stężenie hemoglobiny we krwi 6,2-8,1 mmol/l) bez niedoboru żelaza, w przypadkach, kiedy procedury oszczędzające krew są niedostępne lub niewystarczające i kiedy planowany duży zabieg chirurgiczny wymaga znacznej objętości krwi (nie mniej niż 4 jednostki krwi dla kobiet i nie mniej niż 5 jednostek dla mężczyzn). Preparat może być stosowany w celu ograniczenia konieczności wykonywania allogenicznego przetoczenia krwi przed planowanymi poważnymi zabiegami ortopedycznymi u dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza, u których istnieje duże ryzyko wystąpienia powikłań w zawiązku z przetoczeniem krwi; stosowanie należy ograniczyć do pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością (stężenie hemoglobiny we krwi 6,2-8,1 mmol/l), dla których program przetoczenia autologicznego jest niedostępny, i u których przewiduje się średnio nasiloną utratę krwi (900-1800 ml).

Przeciwwskazania
Pacjentom, u których w wyniku leczenia jakimkolwiek preparatem erytropoetyny rozwinęła się wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa szpiku, nie należy podawać preparatu ani jakiegokolwiek innego preparatu erytropoetyny. Niepoddające się leczeniu nadciśnienie tętnicze. Nadwrażliwość na którykolwiek ze składników preparatu. Stosowanie preparatu u pacjentów przygotowywanych do dużych planowych operacji ortopedycznych i nieuczestniczących w procedurze autologicznych przetoczeń krwi jest przeciwwskazane w przypadku ciężkich chorób naczyń wieńcowych, tętnic obwodowych, szyjnych i naczyń mózgowych, w tym u pacjentów po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego lub udarze mózgu. Preparatu nie należy podawać pacjentom, którzy z jakiejkolwiek przyczyny nie mogą być poddani odpowiedniej profilaktyce przeciwzakrzepowej. U pacjentów leczonych epoetyną alfa należy przestrzegać wszystkich przeciwwskazań, dotyczących pacjentów uczestniczących w procedurach przedoperacyjnych autologicznych przetoczeń krwi.

Środki ostrożności
Epoetynę alfa należy ostrożnie stosować w przypadkach nieleczonego, niedostatecznie leczonego lub niepoddającego się leczeniu nadciśnienia. Jeśli nie można wyrównać ciśnienia krwi, należy przerwać leczenie epoetyną alfa. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia nadciśnienia u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek należy dążyć do powolnego zwiększenia stężenia hemoglobiny tak, aby wynosiło około 1 g/dl na miesiąc leczenia i nie było większe niż 2 g/dl na miesiąc. Preparat należy ostrożnie stosować u pacjentów z padaczką oraz przewlekłą niewydolnością wątroby. Pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek przyjmujących preparat podskórnie, należy regularnie monitorować w kierunku pojawienia się utraty skuteczności działania, określonej jako brak lub osłabienie odpowiedzi na leczenie preparatem u pacjentów, którzy wcześniej reagowali na leczenie. Zjawisko to cechuje się utrzymującym się zmniejszeniem stężenia Hb pomimo zwiększania dawek preparatu. U większości pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których po podskórnym podawaniu preparatu wystąpiła wybiórcza czerwonokrwinkowa aplazja szpiku, zaobserwowano występowanie przeciwciał skierowanych przeciw erytropoetynie. U pacjentów, u których rozwija się nagły brak skuteczności leczenia erytropoetyną, należy oznaczyć liczbę retikulocytów oraz wykluczyć typowe przyczyny braku odpowiedzi na leczenie (np. niedobory żelaza, kwasu foliowego, witaminy B12, zatrucie glinem, zakażenie lub zapalenie, utratę krwi, hemolizę). Jeżeli nie zidentyfikowano przyczyny, należy rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego. W razie zdiagnozowania wybiórczej czerwonokrwinkowej aplazji szpiku, należy natychmiast przerwać leczenie preparatem oraz rozważyć przeprowadzenie badania w kierunku przeciwciał przeciw erytropoetynie. Przeciwciała skierowane przeciw erytropoetynie dają krzyżową reakcję z innymi preparatami erytropoetyny, dlatego też pacjentom tym nie należy zamieniać leku Eprex na inny preparat zawierający erytropoetynę. U pacjentów z nowotworem złośliwym otrzymujących chemioterapię, przy ocenie skuteczności leczenia epoetyną alfa należy uwzględnić 2- lub 3-tygodniowe opóźnienie efektu leczenia (dotyczy to pacjentów, u których może wystąpić konieczność przetoczenia krwi). Należy uwzględnić wszystkie specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności związane z procedurami przedoperacyjnych autologicznych przetoczeń krwi, szczególnie z przetoczeniami uzupełniającymi ubytek krwi. U pacjentów, u których powikłania zakrzepowe mogą stanowić ryzyko, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania erytropoetyny alfa. Działanie leku jako czynnika wzrostu: podobnie jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu istnieje ryzyko, że erytropoetyny mogą pobudzać wzrost każdego typu nowotworu złośliwego.

Ciąża i laktacja
U pacjentek z przewlekłą niewydolnością nerek lek należy stosować w ciąży jedynie w przypadkach, gdy potencjalne korzyści związane z podawaniem leku przewyższają ryzyko dla płodu. Nie zaleca się stosowania epoetyny alfa u kobiet w ciąży lub karmiących piersią przygotowywanych do zabiegu metodą przetoczenia krwi autologicznej.

Działania niepożądane
Nieswoiste wysypki skórne. Szczególnie na początku leczenia może wystąpić zespół objawów podobnych do grypy (ból i zawroty głowy, bóle stawów, osłabienie, uczucie zmęczenia). Bardzo rzadko obserwowano zwiększenie liczby płytek krwi. U pacjentów otrzymujących czynniki pobudzające erytropoezę odnotowano występowanie zakrzepowych zdarzeń naczyniowych, takich jak niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego, udar naczyniowy mózgu, przejściowe ataki niedokrwienne, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica tętnic, zatory płucne, tętniaki, zakrzepica siatkówki, zakrzepy w sztucznej nerce. Rzadko donoszono o wystąpieniu reakcji nadwrażliwości, w tym pojedynczych przypadków obrzęku naczynioruchowego i reakcji anafilaktycznej. Dorośli i dzieci poddawane hemodializoterapii, dorośli poddawani dializom otrzewnowym, a także dorośli z niewydolnością nerek nieleczeni dotychczas dializami: najczęstszym działaniem niepożądanym jest zależne od dawki zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi lub zaostrzenie istniejącego nadciśnienia. W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z prawidłowym lub obniżonym ciśnieniem krwi, obserwowano również występowanie następujących reakcji: przełom nadciśnieniowy z objawami przypominającymi encefalopatię (np. ból głowy i dezorientacja) oraz uogólnione drgawki toniczno-kloniczne. U pacjentów poddawanych hemodializie, szczególnie u pacjentów ze skłonnością do niedociśnienia tętniczego lub w przypadku niewłaściwie funkcjonującej przetoki tętniczo-żylnej (np. na skutek przewężenia, tętniaków itp.) może wystąpić zakrzepica przetoki tętniczo-żylnej. Po kilku miesiącach lub latach od rozpoczęcia leczenia preparatem odnotowano rozwój wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej szpiku kostnego. Dorośli pacjenci z chorobą nowotworową i niedokrwistością, poddawani chemioterapii: może wystąpić nadciśnienie tętnicze, zwiększona częstość występowania naczyniowych zdarzeń zakrzepowych.

Interakcje
Brak jest doniesień potwierdzających wpływ epoetyny alfa na metabolizm innych leków. Istnieje możliwość interakcji z cyklosporyną A, ponieważ jest wiązana przez erytrocyty - w czasie jednocześnie prowadzonego leczenia epoetyną alfa należy monitorować stężenie cyklosporyny we krwi i dostosowywać dawki cyklosporyny do wzrastających pod wpływem erytropoetyny wartości hematokrytu. Nie stwierdzono interakcji pomiędzy epoetyną alfa a G-CSF lub GM-CSF, biorąc po uwagę różnicowanie komórek krwi lub proliferację w próbkach z biopsji guzów in vitro. Roztworu epoetyny alfa nie należy mieszać z innymi lekami.

Dawkowanie
Lek można podawać podskórnie i dożylnie. Wstrzyknięcie dożylne: lek należy podawać przez okres 1-5 min, zależnie od całkowitej dawki. U pacjentów poddanych hemodializie szybkie wstrzyknięcie odpowiedniej dawki leku (bolus) można wykonać w trakcie dializy przez odpowiedni port żylny w przewodzie dializacyjnym. Możliwe jest też wstrzyknięcie preparatu po zakończeniu hemodializy do igły w przetoce, po czym należy wstrzyknąć 10 ml izotonicznego roztworu NaCl. Nie należy podawać leku we wlewie dożylnym. Wstrzyknięcie podskórne: nie należy podawać więcej niż 1 ml w jednym miejscu wstrzyknięcia. W przypadkach większych objętości należy wykonać wstrzyknięcia w kilku miejscach. Wstrzyknięć dokonuje się na kończynach lub na przedniej ścianie brzucha.
Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek: jeżeli jest stały dostęp do żyły (pacjenci poddawani hemodializom) zaleca się podawanie leku dożylnie; jeśli nie ma stałego dostępu do żyły (pacjenci niepoddawani jeszcze dializie i pacjenci, u których wykonuje się dializy otrzewnowe) preparat można podawać podskórnie. Celem leczenia jest osiągnięcie stężenia Hb 10-12 g/dl u dorosłych i 9,5-11 g/dl u dzieci. Przed leczeniem oraz w trakcie jego trwania należy okresowo oznaczać stężenie żelaza we krwi, w razie potrzeby uzupełniając jego niedobór. Pacjenci dorośli poddawani hemodializie: jeżeli jest stały dostęp do żyły, lek należy podawać dożylnie. Faza leczenia wyrównawczego: 50 j.m./kg mc. 3 razy w tyg. W razie potrzeby dawkę zwiększa się lub zmniejsza o 25 j.m./kg mc. 3 razy w tyg., nie częściej niż 4 tyg. W fazie leczenia podtrzymującego należy dostosować dawkę w celu utrzymania stężenia Hb w granicach 10-12 g/dl. Zalecana całkowita dawka podtrzymująca wynosi 75-300 j.m./kg mc. tygodniowo. W przypadkach głębokiej niedokrwistości Hb < 6 g/dl skuteczna, podtrzymująca dawka preparatu jest zazwyczaj większa. Dzieci poddawane hemodializie. Faza leczenia wyrównawczego: 50 j.m./kg mc. 3 razy w tyg., z możliwością zwiększenia lub zmniejszenia dawki w razie potrzeby o 25 j.m./kg mc. 3 razy w tyg., z co najmniej 4-tygodniowymi przerwami zanim osiągnięte zostanie wymagane stężenie. W fazie leczenia podtrzymującego należy dostosować dawkę w celu utrzymania stężenia Hb w granicach 9,5-11 g/dl. W leczeniu podtrzymującym lek podaje się 3 razy w tyg., a dawka zależy od masy ciała dziecka: mc. < 10 kg najczęściej podaje się 75-150 j.m./kg mc., mc. 10-30 kg - 60-150 j.m./kg mc., mc. > 30 kg - 30-100 j.m./kg mc. W przypadkach głębokiej niedokrwistości Hb < 6,8 g/dl skuteczna, podtrzymująca dawka preparatu jest zazwyczaj większa. Pacjenci dorośli z niewydolnością nerek niepoddawani jeszcze dializie: jeżeli nie ma stałego dostępu do żyły, preparat można podawać podskórnie. Faza leczenia wyrównawczego: początkowo 50 j.m./kg mc. 3 razy w tyg., dawkę w razie potrzeby można zwiększyć o 25 j.m./kg mc. (3 razy w tyg.), aż do uzyskania wymaganego stężenia Hb (należy to przeprowadzić stopniowo z zachowaniem co najmniej 4 tyg. odstępu pomiędzy kolejnymi zwiększeniami dawki). W fazie leczenia podtrzymującego należy dostosować dawkę w celu utrzymania stężenia Hb w granicach 10-12 g/dl; dawka podtrzymująca wynosi 17-33 j.m./kg mc. 3 razy w tyg. Dawka maksymalna nie powinna przekraczać 200 j.m./kg mc. 3 razy w tyg. Pacjenci dorośli poddawani dializie otrzewnowej: jeżeli nie ma stałego dostępu do żyły, preparat można podawać podskórnie. Faza leczenia wyrównawczego: początkowo 50 j.m./kg mc. 2 razy w tyg. W fazie leczenia podtrzymującego należy dostosować dawkę w celu utrzymania stężenia Hb w granicach 10-12 g/dl. Dawka podtrzymująca wynosi 25-50 j.m./kg mc. 2 razy w tyg. w 2 równych wstrzyknięciach. Dorośli pacjenci z nowotworem złośliwym i niedokrwistością objawową poddawani chemioterapii: preparat należy podawać podskórnie. Leczenie należy rozpoczynać u pacjentów ze stężeniem Hb ≤11 g/dl. Celem leczenia jest osiągnięcie stężenia Hb około 12 g/dl. Stężenie Hb nie powinno przekraczać 13 g/dl. Początkowa dawka wynosi 150 j.m./kg mc. 3 razy na tydzień lub 450 j.m./kg mc. jeden raz w tygodniu. Jeśli stężenie Hb zwiększy się co najmniej o 1 g/dl lub liczba retikulocytów zwiększy się o co najmniej 40 000 komórek/µl powyżej wartości początkowej po 4 tyg. leczenia, dawkę należy pozostawić na poziomie 150 j.m./kg mc. 3 razy na tydzień lub 450 j.m./kg mc. jeden raz w tygodniu. Jeśli zwiększenie stężenia Hb wynosi < 1 g/dl a liczba retikulocytów zwiększyła się o < 40 000 komórek/µl powyżej wartości początkowej, dawkę należy zwiększyć do 300 j.m./kg mc. 3 razy w tygodniu. Jeśli po tych dodatkowych 4 tyg. leczenia dawką 300 j.m./kg mc. stężenie Hb zwiększy się o co najmniej 1 g/dl lub liczba retikulocytów zwiększy się o co najmniej 40 000 komórek/µl, dawkę należy utrzymać na poziomie 300 j.m./kg mc. 3 razy w tygodniu. Jeżeli jednak stężenie Hb zwiększyło się < 1 g/dl, a liczba retikulocytów zwiększyła się o < 40 000 komórek/µl powyżej wartości początkowych, reakcja na leczenie jest mało prawdopodobna i należy je przerwać. Jeżeli stężenie Hb zwiększy się o więcej niż 2 g/dl na miesiąc, należy zmniejszyć dawkę epoetyny alfa o ok. 25-50%. Jeśli jej stężenie przekracza 13 g/dl, należy przerwać terapię aż do momentu zmniejszenia stężenia Hb poniżej 12 g/dl, a następnie ponownie kontynuować podawanie preparatu w dawce o 25% mniejszej niż poprzednia. Podawanie epoetyny alfa należy kontynuować jeszcze przez miesiąc po zakończeniu chemioterapii. Dorośli pacjenci przygotowywani do zabiegu chirurgicznego w programie autologicznego przetoczenia krwi: preparat należy podawać dożylnie, preparat należy podać po pobraniu krwi. Pacjenci z łagodną niedokrwistością (Ht 33-39%) wymagający przygotowania zapasu co najmniej 4 jednostek krwi, powinni być leczeni epoetyną alfa w dawce 600 j.m./kg mc. 2 razy w tyg. przez 3 tyg. poprzedzające zabieg chirurgiczny. Wszyscy pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację żelaza przez cały okres leczenia. Podawanie żelaza należy rozpocząć tak wcześnie jak tylko to możliwe, nawet kilka tygodni wcześniej niż zapoczątkowanie programu autologicznych transfuzji, w celu uzyskania dużego zapasu żelaza jeszcze przed rozpoczęciem leczenia epoetyną alfa. Pacjenci dorośli, u których planowany jest duży zabieg ortopedyczny: preparat należy podawać podskórnie. Zaleca się podawanie 600 j.m./kg mc. raz w tyg. przez 3 tyg. (dzień 21., 14., 7.) przed zabiegiem oraz w dniu operacji chirurgicznej. W przypadkach, w których ze względów medycznych istnieje konieczność skrócenia okresu przed zabiegiem do mniej niż 3 tyg., lek należy podawać w dawce 300 j.m./kg mc. na dobę przez 10 kolejnych dni przed zabiegiem, w dniu zabiegu, a następnie przez 4 kolejne dni po operacji. Jeśli w czasie wykonywania badań hematologicznych poprzedzających zabieg stwierdzi się stężenie Hb 15 g/dl lub powyżej, podawanie epoetyny alfa należy przerwać i nie podawać kolejnych dawek. Wszyscy pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację żelaza w okresie podawania leku. Podawanie żelaza należy rozpocząć przed rozpoczęciem terapii epoetyną alfa, tak aby osiągnąć odpowiedni zapas. Pacjenci zakażeni HIV leczeni zydowudyną. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennej erytropoetyny we krwi (przed transfuzją). Mało prawdopodobne jest skuteczne działanie preparatu u pacjentów ze stężeniem endogennej erytropoetyny > 500 j.m./l. Faza leczenia wyrównawczego: 100 j.m./kg mc. dożylnie lub podskórnie 3 razy w tyg. przez 8 tyg. Dawka może zostać zwiększona, jeśli w ciągu 8 tyg. nie stwierdzi się zadowalającego wyniku leczenia. Dawkę należy zwiększać o 50-100 j.m./kg mc. 3 razy w tyg. w odstępach co najmniej 4-tygodniowych. Uzyskanie niewielkiego zwiększenia stężenia Hb lub brak efektu leczenia po dawce preparatu 300 j.m./kg mc. 3 razy w tyg., podważa sens dalszego stosowania preparatu; jest mało prawdopodobne, by większa dawka okazała się skuteczna. Faza leczenia podtrzymującego: po uzyskaniu pożądanego efektu leczenia, dawkę należy dostosować tak, aby Ht utrzymywał się w granicach 30-35%. Ustalając dawkę należy kierować się stanem pacjenta, zmianami dawki zydowudyny, oraz współistnieniem zakażenia lub stanu zapalnego. Jeżeli wartość Ht przekroczy 40%, leczenie należy przerwać do chwili zmniejszenia się jej do 36%. Następnie leczenie należy powtórnie rozpocząć dawkami zmniejszonymi o 25%, dostosowując w dalszym ciągu dawkę leku do wartości hematokrytu. Przed przystąpieniem do leczenia oraz w trakcie jego trwania należy okresowo kontrolować stężenie żelaza, w razie potrzeby uzupełniając jego niedobór.

Uwagi
W trakcie leczenia u wszystkich pacjentów należy kontrolować ciśnienie krwi i w przypadku nadciśnienia tętniczego obniżać je, a gdy nie można wyrównać ciśnienia krwi należy przerwać terapię erytropoetyną. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i chorobami nowotworowymi należy regularnie oznaczać stężenie Hb do uzyskania stabilizacji stężenia, a następnie okresowo co pewien czas, a u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek także stężenie elektrolitów (w przypadku zwiększonego stężenia potasu należy przerwać leczenie erytropoetyną). W trakcie terapii zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek w okresie pierwszych 8 tyg. leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozpoznać i leczyć wszystkie możliwe przyczyny niedokrwistości (niedobór żelaza, hemoliza, utrata krwi, niedobór witaminy B12 lub kwasu foliowego). Ponieważ w większości przypadków zwiększeniu objętości masy czerwonokrwinkowej towarzyszy zmniejszenie stężenia ferrytyny we krwi, w celu uzyskania maksymalnego efektu leczniczego erytropoetyny należy dążyć do uzyskania odpowiednich zapasów żelaza w organizmie pacjenta poprzez podanie: 200-300 mg żelaza elementarnego na dobę (100-200 mg na dobę u dzieci) doustnie chorym z przewlekłą niewydolnością nerek, u których stężenie ferrytyny w osoczu zmniejszy się poniżej 100 ng/ml; 200-300 mg żelaza elementarnego na dobę doustnie wszystkim pacjentom z nowotworami, u których wysycenie transferyny wynosi poniżej 20%. Pacjenci, u których planuje się przeprowadzenie dużego zabiegu ortopedycznego powinni otrzymać odpowiednią profilaktykę przeciwzakrzepową.