Nazwa produktu leczniczego: Cisplatin Teva

Skład: Cisplatinum
Postać farmaceutyczna: koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Dawka: 1 mg/ml
Wielkość opakowania: 1 fiol. 10 ml 1 fiol. 50 ml 1 fiol. 100 ml
Podmiot odpowiedzialny: Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Wytwórca: Pharmachemie B.V.
Kraj wytwórcy (kod kraju): NL




Działanie
Cisplatyna jest nieorganicznym kompleksem platyny o działaniu cytostatycznym. Hamuje syntezę DNA przez tworzenie wiązań krzyżowych w obrębie i pomiędzy nićmi DNA. W mniejszym stopniu hamuje syntezę białka i RNA. Mechanizm działania leku jest podobny do związków alkilujących, jednak odmienna jest jego toksyczność. Jak wszystkie leki alkilujące należy do cytostatyków fazowo-niespecyficznych, swoistych dla cyklu komórkowego; in vitro najbardziej wrażliwą jest faza G1. Ulega nieenzymatycznemu przekształceniu w wątrobie do kilku metabolitów. Słabo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. W ponad 90% wiąże się z białkami osocza w ciągu dwóch godzin po podaniu leku. Frakcja leku związana z białkiem nie wykazuje aktywności przeciwnowotworowej. Farmakokinetyka leku jest nieliniowa. Kinetyka leku jest dwufazowa: T0,5 wynosi 10-60 min i 2-5 dni w końcowej fazie eliminacji. W wyniku znacznego wiązania całkowitej zawartości cisplatyny z białkiem, faza eliminacji ulega wydłużeniu lub jest niecałkowita, a łączne wydalanie z moczem w okresie 84-120 godzin waha się w granicach 27-45% podanej dawki. W wyniku wydłużonego wlewu większa część dawki ulega wydaleniu z moczem. Wydalanie z kałem jest minimalne, a w pęcherzyku żółciowym i jelicie grubym wykrywane są niewielkie ilości cisplatyny.

Wskazania
Rak jądra, rak jajnika, rak płaskonabłonkowy głowy i szyi, rak płuca, nowotwory pęcherza moczowego, nowotwory szyjki macicy.

Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na leki zawierające platynę. Ciąża i okres karmienia piersią. Nieprawidłowa czynność nerek. Odwodnienie. Zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaburzenia słuchu. Neuropatia wywołana cisplatyną. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów, u których stosowane jest leczenie fenytoiną jako leczenie profilaktyczne. Przeciwwskazane jest podawanie szczepionki przeciwko żółtej febrze z powodu ryzyka wystąpienia układowego odczynu poszczepiennego ze skutkiem śmiertelnym.

Środki ostrożności
Szczególnie ostrożnie stosować u pacjentów z neuropatią obwodową nie wywołaną cisplatyną oraz u pacjentów z ostrym zakażeniem bakteryjny lub wirusowym. Ryzyko uszkodzenia nerek można zmniejszyć nawadniając chorego przed, w trakcie i po podaniu cisplatyny. Ze względu na znaczne różnice osobnicze w krzepliwości krwi podczas choroby i możliwość wystąpienia interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i lekami stosowanymi w chemioterapii przeciwnowotworowej, należy zwiększyć częstość monitorowania czasu protrombinowego i wskaźnika INR. W razie wynaczynienia leku należy natychmiast przerwać jego wlew i zastosować miejscowe leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja
Nie stosować w ciąży. Karmienie piersią podczas terapii cisplatyną jest przeciwwskazane. Kobiety i mężczyźni w okresie rozrodczym w czasie stosowania cisplatyny i w okresie co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu terapii powinny stosować skuteczną antykoncepcję. Wskazana jest konsultacja genetyczna jeśli pacjentka planuje potomstwo po zakończeniu leczenia. Ponieważ leczenie cisplatyną może spowodować nieodwracalną bezpłodność, zaleca się, by mężczyźni, którzy w przyszłości zamierzają zostać ojcami zwrócili się o poradę dotyczącą przechowywania nasienia zebranego przed rozpoczęciem leczenia.

Działania niepożądane
Bardzo często: mielotoksyczność - zależna od dawki, w większości przypadków przemijająca (leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość); ototoksyczność (szumy uszne oraz zaburzenia słyszenia wysokich częstotliwości, rzadziej w zakresie słyszalnym), większą ototoksyczność cisplatyny obserwuje się u dzieci i u osób w podeszłym wieku oraz w przypadku równoczesnej lub późniejszej radioterapii czaszki; jadłowstręt, nudności, wymioty, bóle żołądka, biegunka (zazwyczaj 1-4 h po podaniu cisplatyny i utrzymują się przez 24 h, ale objawy mogą trwać nawet do 7 dni po zakończeniu leczenia); nefrotoksyczność - zależna od dawki, kumulacyjna (zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia mocznika, kreatyniny w surowicy), hiperurykemia. Często: neurotoksyczność (neuropatia obwodowa, rzadziej: utrata zmysłu smaku lub dotyku, pozagałkowe zapalenie nerwu z utratą wzroku, zaburzenia mózgowe - splątanie, zaburzenia mowy, utrata pamięci, porażenie; objaw Lhermitte'a, neuropatia autonomiczna oraz mielopatia rdzenia kręgowego); głuchota, zaburzenia przedsionkowe w połączeniu z zawrotami głowy; zaburzenia rytmu serca, w tym bradykardia, tachykardia, zmiany w zapisie EKG (zmiany odcinka ST), objawy niedokrwienia; zaburzenia czynności wątroby ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz oraz stężenia bilirubiny w surowicy; odczyny w miejscu podania (obrzęk, ból, zaczerwienienie, owrzodzenie skóry, zapalenie żyły w miejscu podania). Niezbyt często: reakcje alergiczne (wysypka, pokrzywka, zaczerwienie, świąd); metaliczny osad na dziąsłach; łysienie; zaburzenia spermatogenezy lub owulacji, bolesna ginekomastia. Rzadko: niedokrwistość hemolityczna z dodatnim odczynem Coombsa, hemoliza, ciężkie zahamowanie czynności szpiku (agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna); reakcje anafilaktyczne; immunosupresja; hipomagnezemia, hipokalcemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipokaliemia, z obecnością kurczów mięśni i (lub) zmianami w EKG, hipercholesterolemia, wzrost aktywności amylazy w surowicy; utrata czynności życiowych mózgu (w tym jeden przypadek ciężkich powikłań mózgowo-naczyniowych, zapalenia tętnic mózgu, zamknięcia tętnicy szyjnej, encefalopatii); utrata wzroku (po chemioterapii wielolekowej), zaburzenia widzenia kolorów i poruszania oczami (po dużych dawkach); utrata zdolności prowadzenia normalnej rozmowy; nadciśnienie, zawał mięśnia sercowego; zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; zmniejszenie stężenia albumin we krwi. Bardzo rzadko: nieprawidłowe wydzielanie ADH; wzrost stężenie żelaza; obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zapalenie nerwu wzrokowego, ślepota korowa oraz jeden przypadek jednostronnego pozagałkowego zapalenia nerwu wzrokowego z utratą ostrości widzenia (po chemioterapii wielolekowej); zatrzymanie akcji serca (po chemioterapii wielolekowej); niedokrwienie mózgowe lub wieńcowe, zaburzenia krążenia obwodowego związane z zespołem Reynaud'a, mikroangiopatia zakrzepowa połączona z zespołem hemolityczno-mocznicowym. Ryzyko wystąpienia białaczki wtórnej zależne od dawki.

Interakcje
W ciągu trzech miesięcy od zakończenia leczenia cisplatyną nie należy podawać żywych szczepionek wirusowych. Równoczesne stosowanie środków mielosupresyjnych lub napromieniania powoduje nasilenie działania cisplatyny hamującego czynność szpiku kostnego. Wystąpienie nefrotoksyczności spowodowanej cisplatyną może być nasilone przez równoczesne stosowanie produktów leczniczych obniżających ciśnienie krwi, zawierających furosemid, hydralazynę, diazoksyd i propranolol. Ponieważ cisplatyna powoduje zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, w przypadku równoczesnego stosowania z cisplatyną, konieczne może być dostosowanie dawki allopurynolu, kolchicyny, probenecydu lub sulfinpyrazonu. Z wyjątkiem pacjentów otrzymujących dawki cisplatyny większe niż 60 mg/m2 pc., u których wydalanie moczu jest mniejsze niż 1000 ml w ciągu 24 h, nie należy stosować diurezy wymuszonej za pomocą pętlowych środków moczopędnych, ze względu na możliwe uszkodzenie nerek i ototoksyczność. Równoczesne stosowanie środków przeciwhistaminowych, buklizyny, cyklizyny, loksapiny, meklozynu, fenotiazyn, tioksantenów lub trimetobenzamidów może maskować objawy ototoksyczności. Jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. cefalosporyn, aminoglikozydów, amfoterycyny B, środków kontrastujących) lub ototoksycznych (np. aminoglikozydów) nasila toksyczne działanie cisplatyny na te narządy. Równoczesne stosowanie ifosfamidu powoduje zwiększone wydalanie białka. Zaobserwowano również nasilenie ototoksyczności cisplatyny w czasie równoczesnego podawania z ifosfamidem, który podawany w monoterapii nie powoduje ototoksyczności. U pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika zaobserwowano, że na odpowiedź na leczenie ujemnie wpływało równoczesne podawanie pirydoksyny i heksametylomelaminy. Podawanie cisplatyny przed wlewem paklitakselu może spowodować zmniejszenie klirensu paklitakselu o 70-75% i dlatego może powodować nasilenie neurotoksyczności (u ≤70% pacjentów). Docetaksel stosowany równocześnie z cisplatyną powoduje cięższe, zależne od dawki, działania neurotoksyczne (zaburzenia czuciowe) w porównaniu gdy stosowany jest w monoterapii w porównywalnych dawkach. W trakcie terapii cisplatyną zaleca się monitorowanie stężenia litu, gdyż zaobserwowano zmniejszenie stężenia litu we krwi po leczeniu cisplatyną podawaną równocześnie z bleomycyną i etopozydem. Cisplatyna podawana jednocześnie z bleomycyną i winblastyną może prowadzić do wystąpienia objawów Raynauda. Cisplatyna podawana podczas terapii fenytoiną może hamować wchłanianie fenytoiny prowadząc do zmniejszenia kontroli napadów drgawkowych. Czynniki chelatujące, jak penicylamina, mogą osłabiać skuteczność cisplatyny. Podczas jednoczesnego stosowania cisplatyny i cyklosporyny może wystąpić nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji.
Igły lub zestawy kroplówkowe oraz opakowania zawierające lub składające się z glinu wchodzą w reakcję z lekiem. Na stabilność roztworu cisplatyny mają wpływ jony chlorkowe (stężenie NaCl wymagane do rozcieńczenia ≤0, 45%). Światło powoduje rozkład leku.

Dawkowanie
Wyłącznie we wlewie dożylnym trwającym 6-8 godzin. W monoterapii preparat jest podawany zazwyczaj w następujących dawkach: 50-100 mg/m2 pc. jednorazowo co 3-4 tyg. lub 15-20 mg/m2 pc. raz dziennie przez 5 kolejnych dni co 3-4 tyg. W chemioterapii wielolekowej: 20 mg/m2 pc. lub więcej w cyklach powtarzanych co 3-4 tyg. Na 2-12 godzin przed podaniem leku i co najmniej do 6 godzin po podaniu należy zastosować odpowiednie nawodnienie 0,9% roztworem chlorku sodu lub mieszaniny roztworów 0,9% chlorku sodu i 5% glukozy (1:1): 100 - 200 ml/godzinę przez 6-12 godzin przed zastosowaniem cisplatyny; po zakończeniu podawania cisplatyny należy zastosować wlew dożylny następnych 2 litrów z szybkością od 100 do 200 ml/godzinę przez okres 6 do 12 godzin. Jeśli wydalanie moczu po nawodnieniu jest mniejsze niż 100 do 200 ml/godzinę, konieczne może być zastosowanie wymuszonej diurezy przez dożylne podanie 37,5 g mannitolu w 10% roztworze (375 ml 10% roztworu mannitolu) lub przez podanie środka moczopędnego, jeśli czynność nerek jest prawidłowa. Podanie mannitolu lub środka moczopędnego konieczne jest również, gdy podawana dawka cisplatyny jest większa niż 60 mg/m2 pc. W celu zapewnienia wydalania odpowiednich ilości moczu, pacjent powinien wypijać duże ilości płynów w okresie 24 godzin po zakończeniu wlewu cisplatyny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub zahamowaną czynnością szpiku kostnego dawkę cisplatyny należy zmniejszyć.

Uwagi
Przed rozpoczęciem leczenia cisplatyną oraz przed każdym następnym cyklem terapii konieczne jest wykonanie audiogramu. Przed rozpoczęciem, w trakcie oraz po zakończeniu leczenia należy sprawdzać: stężenie elektrolitów we krwi, obraz morfologiczny krwi oraz parametry czynności nerek i wątroby. Zaleca się cotygodniową kontrolę ww. parametrów w całym okresie leczenia cisplatyną. Powtórne podanie cisplatyny należy opóźnić do czasu osiągnięcia prawidłowych wartości stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy, dopuszczalnych wartości składników morfotycznych krwi obwodowej (liczba płytek krwi >100 x 109/l, liczba krwinek białych >4 x 109/l) oraz wyników audiogramu w prawidłowym zakresie. Terapia cisplatyną może zmniejszać zdolność pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.