Nazwa produktu leczniczego: Certican tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej

Skład: Everolimus
Postać farmaceutyczna: tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej
Dawka: 0,25 mg
Wielkość opakowania: 60 tabl.
Podmiot odpowiedzialny: Novartis Pharma GmbH
Wytwórca: Novartis Pharma GmbH
Kraj wytwórcy (kod kraju): D



Działanie
Lek o działaniu immunosupresyjnym. Hamuje proliferację, a w konsekwencji także ekspansję klonalną limfocytów T aktywowanych antygenem, poprzez interleukiny specyficzne dla komórek T, np. interleukinę-2 i interleukinę-15. Ewerolimus hamuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy, inicjowany w momencie wiązania czynników wzrostu limfocytów z odpowiednimi receptorami, co w normalnych warunkach prowadzi do proliferacji komórek. Blokada tego sygnału przez ewerolimus prowadzi do zatrzymania komórek w fazie G1 cyklu komórkowego. Na poziomie molekularnym ewerolimus tworzy kompleks z białkiem cytoplazmatycznym FKBP-12. Obecność ewerolimusu powoduje zahamowanie fosforylacji kinazy p70 S6 stymulowanej przez czynnik wzrostu. Kompleks ewerolimus-FKBP-12 wiąże się z białkiem mTOR i w ten sposób zaburza jego czynność. mTOR jest głównym białkiem sterującym procesami przemian, wzrostu i proliferacji komórek; zatem zaburzenie czynności mTOR tłumaczy zatrzymanie cyklu komórkowego spowodowane podaniem ewerolimusu. Ewerolimus ma zatem odmienny mechanizm działania od cyklosporyny. W badaniach przedklinicznych z przeszczepami allogenicznymi, połączenie ewerolimusu i cyklosporyny okazało się bardziej skuteczne niż zastosowanie każdej z tych substancji oddzielnie. Działanie ewerolimusu nie ogranicza się wyłącznie do limfocytów T. Wykazuje on działanie ogólnie hamujące na proliferację komórek krwiotwórczych i niekrwiotwórczych, stymulowaną przez czynnik wzrostu, np. na proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie we krwi występuje po 1-2 h. Względna biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny w porównaniu ze zwykłymi tabletkami wynosi 0,9. Wartości Cmax i AUC ewerolimusu ulegają zmniejszeniu odpowiednio o 60% i 16%, jeśli tabletki przyjmowane są z wysokotłuszczowym posiłkiem - aby zminimalizować te różnice, preparat należy przyjmować konsekwentnie z posiłkiem lub bez. Lek wiąże się z białkami osocza w około 74%. Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P. Głównym szlakiem metabolicznym jest monohydroksylacja i O-dealkilacja. Lek jest wydalany głównie z kałem (80%), niewielka ilość z moczem (5%).

Wskazania
Profilaktyka odrzucania narządu u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerek lub serca, u których istnieje małe lub umiarkowane ryzyko immunologiczne odrzucania. Preparat należy stosować w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami.

Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na ewerolimus, syrolimus lub którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu.

Środki ostrożności
Brak wystarczającego doświadczenia, aby preparat mógł być zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku u dzieci po przeszczepieniu nerki. Właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie zostały zbadane - w tej grupie pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. Pacjenci przyjmujący leki o działaniu immunosupresyjnym podlegają zwiększonemu ryzyku rozwoju zakażeń, w tym z udziałem drobnoustrojów oportunistycznych, dlatego podczas terapii należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem pojawienia się objawów zakażenia. U pacjentów z objawami płucnymi (nieodpowiadających na antybiotykoterapię lub, u których wykluczono choroby zakaźne, nowotworowe oraz inne czynniki etiologiczne niezwiązane z lekiem) należy rozważyć rozpoznanie choroby tkanki śródmiąższowej płuc. U pacjentów z rozpoznaną hiperlipidemią w wywiadzie, przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy przeprowadzić analizę ryzyka i korzyści. Podobna ocena jest konieczna podczas ciągłego podawania ewerolimusu pacjentom z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu nefrotoksycznym, inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty, leki wpływające na aktywność CYP3A4. Preparat zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lappa lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ciąża i laktacja
Preparat nie powinien być podawany kobietom w ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania antykoncepcji podczas leczenia preparatem oraz do 8 tyg. po zakończeniu terapii. Kobiety przyjmujące preparat nie powinny karmić piersią.

Działania niepożądane
Bardzo często: leukopenia, wysięk osierdziowy, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, wysięk opłucnowy. Często: zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze, posocznica, trombocytopenia, niedokrwistość, koagulopatia, choroba Moschowitza/zespół hemolityczno-mocznicowy, hipertriglicerydemia, nadciśnienie, torbiel limfatyczna, zakrzepy żylne z zatorami, zapalenie płuc, ból brzucha, biegunka, nudności, zapalenie trzustki, wymioty, obrzęk naczynioruchowy, trądzik, powikłania ran chirurgicznych, zakażenia układu moczowego, obrzęk, ból. Niezbyt często: zakażenia ran, hemoliza, niedoczynność gonad u mężczyzn (zmniejszenie stężenia testosteronu, zwiększenie stężenia LH), choroba śródmiąższowa tkanki płuc, zapalenie wątroby, zaburzenia wątrobowe, żółtaczka, nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby, wysypka skórna, bóle mięśni, martwica kanalików nerkowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek. Rzadko: proteinoza pęcherzyków płucnych. Chłoniak lub choroba limfoproliferacyjna rozwinęły się u 1,4% pacjentów leczonych preparatem w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi przez okres co najmniej 1 roku. Nowotwory złośliwe skóry stwierdzono u 1,3% pacjentów, a inne rodzaje nowotworów złośliwych rozwinęły się u 1,2% pacjentów. Występowanie działań niepożądanych może zależeć od schematu leczenia immunosupresyjnego (tzn. od stopnia i czasu trwania immunosupresji). Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących preparat w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji, niż u pacjentów z grupy kontrolnej. Ogółem częstość występowania działań niepożądanych była mniejsza wśród pacjentów otrzymujących zmniejszoną dawkę cyklosporyny w mikroemulsji. U pacjentów otrzymujących rapamycynę i jej pochodne, w tym preparat, występowały przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym śródmiąższowego zapalenia płuc i (lub) zwłóknienia o etiologii niezapalnej, część z nich prowadząca do zgonu. W większości przypadków choroba ta ustępuje po przerwaniu podawania ewerolimusu i (lub) dodaniu glikokortykosteroidów.

Interakcje
W badaniach klinicznych preparat podawano jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem i kortykosteroidami. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących stosowania preparatu w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym. Ewerolimus jest substratem CYP3A4 oraz glikoproteiny P (PgP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telytromycyna, rytonawir) lub silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak: ryfampicyna, ryfabutyna) chyba, że korzyści z zastosowania takiego połączenia przewyższają ewentualne ryzyko. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 i PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil, nikardypina, diltiazem, nelfynawir, indynawir, amprenawir). Leki pobudzające CYP3A4 mogą nasilać metabolizm ewerolimusu i zmniejszać jego stężenia we krwi (np. ziele dziurawca, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, efawirenz, newirapina). Zaleca się monitorowanie stężeń ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki pobudzające lub hamujące CYP3A4, a także po zakończeniu terapii tymi lekami. Biodostępność ewerolimusu ulega istotnemu zwiększeniu po jednoczesnym podaniu cyklosporyny (inhibitor CYP3A4/PgP); w przypadku zmiany dawkowania cyklosporyny może być konieczna modyfikacja dawkowania ewerolimusu. Owoc grejpfruta i sok grejpfrutowy wpływają na aktywność cytochromu P-450 i PgP i z tego względu nie należy ich spożywać. Ewerolimus jest kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 i CYP2D6 - należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ewerolimusu z substratami 3A4- i 2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym. Pacjenci otrzymujący jednocześnie inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty powinni być monitorowani w kierunku możliwych działań niepożądanych charakterystycznych dla tej grupy leków. Jednoczesne podawanie z ewerolimusem innych leków o znanym działaniu nefrotoksycznym wymaga zachowania ostrożności. Leki o działaniu immunosupresyjnym mogą wpływać na skuteczność szczepień, dlatego stosowanie szczepionek podczas leczenia ewerolimusem może być mniej skuteczne; należy unikać podawania żywych szczepionek.

Dawkowanie
Leczenie preparatem powinno być prowadzone przez lekarzy doświadczonych w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, posiadających możliwość monitorowania stężenia ewerolimusu we krwi pełnej.
Doustnie. Dorośli: u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca zalecana początkowa dawka leku wynosi 0,75 mg 2 razy na dobę. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po transplantacji. Dobową dawkę preparatu należy zawsze podawać w postaci 2 dawek podzielonych. Lek należy przyjmować zawsze w ten sam sposób (z posiłkiem lub bez) oraz o tej samej porze, w której przyjmowana jest cyklosporyna w mikroemulsji. Tabletki należy zażywać, popijając szklanką wody. Leku nie należy rozkruszać przed połknięciem. U pacjentów przyjmujących ewerolimus może być konieczna zmiana dawkowania, w zależności od stężenia leku we krwi, tolerancji na lek, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany innych jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego - zmiany w dawkowaniu można wprowadzać w odstępach 4-5 dniowych.
Istnieją ograniczone dane wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki preparatu u pacjentów rasy czarnej, aby osiągnąć skuteczność odpowiadającą skuteczności leku u pacjentów innych ras. Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B Child-Pugh) powinni otrzymywać połowę zwykłej dawki leku, jeśli spełniają oni dwa z wymienionych niżej warunków: bilirubina >34 µmol/l (>2 mg/dl), albuminy <35 g/l (<3,5 g/dl), czas protrombinowy wydłużony o ponad 4 s (INR >1,3). Dalsze dostosowanie dawki należy ustalać na podstawie monitorowania terapeutycznych stężeń leku. Nie badano działania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku.
W trakcie terapii zaleca się prowadzenie regularnego monitorowania terapeutycznych stężeń ewerolimusu we krwi pełnej. Jeśli najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej wynoszą ≥ 3,0 ng/ml (oznaczane metodą chromatograficzną) istnieje mniejsze ryzyko ostrego odrzucenia przeszczepu, w porównaniu, gdy stężenia wynoszą < 3,0 ng/ml. Zaleca się, by górna granica stężeń terapeutycznych wynosiła 8 ng/ml. Nie badano wartości powyżej 12 ng/ml. Dawka ewerolimusu powinna być określana na podstawie najmniejszego stężenia leku mierzonego po upływie ponad 4-5 dni po uprzedniej zmianie dawkowania. Cyklosporyna zwiększa stężenie ewerolimusu we krwi, dlatego jeśli stężenie cyklosporyny znacznie się zmniejszy, także AUC ewerolimusu może ulec zmniejszeniu.
Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki: nie należy długotrwale stosować ewerolimusu z pełnymi dawkami cyklosporyny; zmniejszona wielkość AUC cyklosporyny u tych pacjentów leczonych ewerolimusem poprawia czynność nerek - zmniejszanie AUC cyklosporyny należy rozpocząć po upływie 1 miesiąca od przeszczepienia. Zaleca się utrzymywanie wartości AUC dla cyklosporyny w następującym zakresie wartości (stężenia cyklosporyny we krwi mierzone 2 h po podaniu dawki): tydzień 0-4, 1000-1400 ng/ml, tydzień 5-8, 700-900 ng/ml, tydzień 9-12, 550-650 ng/ml, tydzień 13-52, 350-450 ng/ml. Ważne jest, aby stężenia zarówno cyklosporyny jak i ewerolimusu nie były mniejsze od zakresu wartości terapeutycznych we wczesnym okresie po przeszczepieniu, by zminimalizować ryzyko braku skuteczności leczenia. Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej, w stanie stacjonarnym są ≥ 3 ng/ml. Jeśli pacjent nie toleruje zmniejszenia AUC cyklosporyny, należy rozważyć celowość dalszego podawania ewerolimusu.
Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu serca: w fazie terapii podtrzymującej należy zmniejszać dawkę cyklosporyny w celu poprawy czynności nerek. Jeśli zaburzenie czynności nerek postępuje lub jeśli obliczony klirens kreatyniny wynosi < 60 ml/min, należy dostosować schemat leczenia. Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej, w stanie stacjonarnym są ≥ 3 ng/ml.

Uwagi
U wszystkich pacjentów leczonych ewerolimusem należy regularnie kontrolować czynność nerek oraz stężenie lipidów we krwi (w razie konieczności należy zastosować leczenie środkami zmniejszającymi stężenie lipidów oraz modyfikację diety). Zaleca się monitorowanie stężenia ewerolimusu we krwi pełnej, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, przyjmujących leki pobudzające lub hamujące CYP3A4, podczas zmiany leczenia na inną postać farmaceutyczną i (lub) po znacznym zmniejszeniu dawki cyklosporyny. Przez pierwsze 3 mies. po przeszczepieniu zaleca się profilaktykę przeciwko cytomegalowirusowi (CMV), zwłaszcza u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia zakażeń CMV. Przez pierwszych 12 mies. od wykonania przeszczepu należy stosować profilaktycznie antybiotyki przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis carinii. Pacjenci powinni być regularnie monitorowani w kierunku ewentualnych nowotworów skóry oraz powinni ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne, promieniowanie UV i stosować kremy z filtrem ochronnym.